李毅刚：左心耳封堵风烟再起？ ——从PREVAIL研究说起
2015-06-16 12:28
预防非瓣膜病性房颤患者的脑卒中已成为相关临床试验的焦点之一，这些试验都与快速增长人口中的此类心律失常发病率，随年龄增长而增加的卒中率，以及心源性卒中特定的发病率/死亡率相关。传统的治疗策略一直依赖于长期抗凝，包括华法林或新的抗凝药物。随着左心耳封堵装置和技术的不断改进，近十多年来，经皮封堵左心耳预防房颤患者血栓栓塞受到重视，反过来也极大地促进了左心耳封堵器材的研发与应用。PREVAIL研究（非瓣膜性房颤患者Watchman左心耳封堵器与长期华法林治疗的前瞻性随机对照研究）在此基础上应运而生。
1 PREVAIL研究
PREVAIL研究在美国的41个医疗中心入选了407名患者，随机以2:1的比例分配到封堵器治疗组（器械组，269例）和华法令对照组（138例）。研究有新加入的中心和新的术者，但均得到强化训练。两组基线特征相似，CHADS2评分均达到2.6分。所有患者至少随访6个月，实际中位随访时间12个月。
PREVAIL研究共有三个主要终点，两个是有效性，一个是安全性。第一个是一级疗效指标，包括出血或缺血性脑卒中，体循环栓塞，心血管原因/不明原因的死亡。第二个是二级疗效，即晚期缺血的疗效指标，指发生在分组7天以后，包括缺血性脑卒中或体循环栓塞。此终点是否改善远期预后所提供的信息，有利于证实非瓣膜性房颤患者的血栓主要来源于左心耳的假设，也有利于证实左心耳封堵不劣于华法令的假设。第三个主要终点是早期安全性，即发生急性期（术后7天内）的事件，包括全因死亡，缺血性中风，体循环栓塞，以及与操作过程和器械相关的并发症，需要进行大的心脏血管或血管内的介入治疗。此安全性终点不包括需导管抽液的心包积液、封堵器械的脱落再抓取，以及穿刺并发症的非外科治疗等。
2 PREVAIL研究结果
2014年6月30日，PREVAIL研究结果在线发表于《美国心脏病学会杂志》。该研究比较了Watchman左心耳封堵器和华法林的疗效和安全性。研究结果显示，Watchman左心耳封堵器治疗非瓣膜病房颤患者达到了主要安全性终点和两个主要疗效终点中的一项。
在疗效方面，一级疗效终点的18个月事件发生率在器械组（0.064）和对照组（0.063），比预期的低，平均18个月事件发生率1.07（95%CI：0.57至1.89）。1.89的上限不低于统计学预先设定的非劣效指标1.75。因此，统计学意义上的非劣效未达到。尽管平均CHADS2评分为2.6，仍有一例卒中或严重不良事件在使用华法林的过程中发生。
二级，即晚期缺血疗效终点：随机分组7天后的卒中或严重不良事件发生率器械组为0.0253，药物组为0.0200（18个月的发生率差异0.0053[95%CI：-0.0190至0.0273]）。因为发生率差异的95%可信区间上限<0.0275，因此器械组达到了非劣效标准。
安全终点方面，包括急性死亡，缺血性中风，体循环栓塞，器械相关并发症的主要心血管或其他血管介入治疗等，器械组7天内事件病例数共6个（2.2％），达到研究要求（非劣效性）。
3 左心耳封堵风云再起？
PREVAIL研究显示在主要疗效方面，一级终点的18个月事件发生率，统计学意义上的非劣效性未达到。采用短期华法林治疗联合Watchman装置治疗的患者与单用华法林治疗患者相比，无论缺血性卒中，还是死亡率、体循环栓塞发生率均增加，未显示出左心耳封堵的优势（表1）。
表1：PREVAIL研究一级疗效终点事件分析
注：即使一个患者出现多个终点事件，但此分析是基以最早出现的事件来统计的。
因此美国FDA咨询委员会2014年10月就Watchman左心耳封堵装置的风险和临床获益进行了一次投票，投票结果使得该装置的前景一度陷入迷雾之中。在第二轮有关是否在预防血栓形成和卒中时，及在第三次有关风险获益的投票中，意见并不一致，支持和反对意见相近。通常FDA认为如果双方票数出现相近时，则认为不支持问题产品。最终专家小组在经过审慎考虑后推荐该装置在有指征的患者中作为二线治疗方法。
4 左心耳封堵的未来
尽管PREVAIL研究有争议的结果，但左心耳封堵仍然是值得继续研究、改善、推广应用的技术。
4.1 植入成功率高、且没有经验的术者也很高。
PREVAIL研究显示封堵器的植入成功率高达95.1％，较先前的PROTECT AF研究的植入成功率91％，CAP研究的植入成功率94%。PREVAIL研究中40％的患者在新的中心(即首次开展左心耳封堵)入选，分析显示，有经验的术者和新术者封堵器植入成功率无差异（96.2％ vs 93.2％），且血管并发症、栓塞并发症、心脏穿孔和心包填塞的发生率均没有差异。血栓栓塞所致中风发生率与操作经验多少差异不大。
4.2 并发症在减少
PREVAIL研究二级安全性终点包括了心脏穿孔，心包积液、心包填塞，缺血性中风，封堵器栓塞以及其它血管并发症，总的发生率为 4.4％，与先前的PROTECT AF试验中的8.7％相比明显下降。 与PROTECT AF 试验中心脏穿孔发生率1.6％相比，PREVAIL 研究中已降至0.4％（表2）。PROTECT AF试验中的心包填塞为2.4％，而PREVAIL为1.5％，这两个试验都没有出现手术操作相关的死亡。
表2：PREVAIL研究结果 vs 既往研究
4.3 既往研究证据
（1）2009年发表在Lancet杂志上的PROTECT AF研究，在美国和欧洲的59个中心进行，入选对象主要是有华法林适应证的卒中中-高危非瓣膜病房颤患者，2:1随机分左心耳封堵组（n=463）和华法林组（n=244）。随访18个月的初期结果表明：封堵组主要有效终点事件发生率为3.0/100人年；华法林组为4.9/100人年，封堵组比华法林组降低了38％（RR=0.68)，封堵组不劣于华法林组。
近期发表在《JAMA》的PROTECT AF研究4年随访结果显示，在随访期间左心耳封堵组和华法林组不良事件分别为39例（8.4％）和34例（13.9％）。封堵组主要事件发生率为2.3/100人年，华法林组3.8/100人年（RR=0.6；95％CI 0.41-1.05），同时达到非劣效性和优效性的判定标准。与华法林组相比，封堵组显著降低全因死亡（3.2 vs. 4.8/100人年；HR=0.66；P=0.04）和心血管死亡（1 vs 2.4/100人年；HR=0.4；P=0.005）。其全死亡率降低了34％，心血管死亡率降低 60％。研究结论指出，在卒中高危的房颤患者中左心耳封堵在预防心血管不良事件复合终点的发生方面优于华法林。
（2）随着经验的积累，在PROTECT AF研究继续入组的460例房颤患者的研究（CAP）中，由于手术操作和器械相关的术后7天之内的安全事件发生率由之前的7.7％下降至3.7％；严重心包积液发生率由5％下降至2.2％；未见手术相关的卒中发生。这说明随着术者经验的增加，左心耳封堵的并发症逐渐降低，安全性在逐渐提升。
（3）在PROTECT AF研究中，入选患者无服用华法林的禁忌，完成封堵后需继续服用华法林至少45天。对于有华法林禁忌的卒中高危房颤患者，ASAP试验回答了行左心耳封堵是否安全有效问题。该研究入选了125例有华法林禁忌的卒中高危房颤患者，完成左心耳封堵之后服用氯吡格雷6个月，终身服用阿司匹林，结果显示125例患者中，113例成功完成器械置入（93％），围术期并发症包括心脏压塞1例（心包穿刺引流）， 器械相关栓塞2例，假性动脉瘤1例。术后平均随访8.4月（58例随访超过1年），术后4例发生器械相关的血栓；3例发生缺血性卒中，其中仅1例影像学证实器械或左心房附壁血栓。ASAP试验结果表明左心耳封堵术后不服用华法林是安全可行的，对于有服用华法林禁忌症的房颤患者，左心耳封堵术可作为华法林禁忌的替代治疗。
（4）2014年发表的PREVAIL研究进一步表明了左心耳封堵与华法林相比预防栓塞事件的优势。主要安全性终点的发生率为2.2％，显著低于PROTECT AF研究，达到研究预设的标准。第二个主要疗效终点为术后7天之后缺血性卒中或全身性栓塞的复合终点。封堵组为0.0253，华法林组为0.0200，达到非劣效性标准。PREVAIL研究入选患者平均CHADS2积分为2.6分，与NOAC的几个临床试验相比，华法林组的卒中发生率更低（0.7％），即便在这样的试验条件下左心耳封堵组仍然获得了较为满意的临床疗效，进一步证明了其临床应用价值。
5 左心耳封堵装置
PLAATO系统是由美国ApprivaMedical 公司研制的、第一个用于人体进行左心耳封堵的装置。目前，该封堵器因为商业原因已经停产。
Watchman装置是由波士顿科技公司生产的左心耳封堵装置，以预防可能导致卒中的血栓形成。这一装置早已在欧洲上市，在那些推荐使用华法林治疗降低卒中风险或系统性栓塞风险的患者中获批使用。
Watchman的循证医学证据更多，目前所有关于左心耳封堵术的大样本临床研究均来自于Watchman，如PROTECT AF、PREVAIL等。目前，第4代 Watchman 左心耳封堵器安全性和疗效评价的多中心前瞻性研究（EVOLVE 试验）正在欧洲进行，初步结果表明，随着器械设计上的改良，器械植入成功率和安全性进一步提高，左心耳封堵术可作为药物治疗防止房颤栓塞的重要补救措施，其长期疗效及安全性仍需进一步随访研究。
Amplatzer cardiac plug封堵器是由美国 AGA 公司研制的一种双盘样左心耳封堵装置。该装置置于左心耳的部分近似圆柱状，有六对锚钩；近端装置呈圆盘状，用于封堵左心耳口部；二者中间由凹陷的腰部连接。2014 年，Wiebe等对 60 例用华法林禁忌的房颤患者用Amplatzer 封堵器封堵左心耳，57 例（95％）成功。在平均 1.8 年的随访期间，脑卒中的年发生率为 0，大出血的年发生率为 1.9％。
国产Lifetech LAmbreTM为新一代左心耳封堵器，包含一套镍钛合金管为骨架的固定伞（心耳面）和密封盘（心房面）。固定伞由8个带小钩的爪型杆固定到锚定区的左心耳壁，起固定作用，以免脱落。密封盘封在左心耳开口，其上高分子聚合物膜可以封闭左心耳心房入口，隔绝左心耳和左房体部，防止血流相通。两者互相制约，保证密封盘与心耳口部紧密贴合。目前在进行临床研究中。
6 存在的问题及展望
目前研究表明经皮封堵左心耳安全有效，简单易行、创伤小，但国内临床应用的病例数量有限，仍需要更大的样本证实其远期疗效。进口左心耳封堵器昂贵，操作技术要求高，有一定的并发症。封堵器放置后早期，在封堵器表面可形成血栓，有并发血栓栓塞的风险。另外，房颤发生脑卒中并不都是心源性的，左心耳也并不是左心血栓的唯一来源，包括高凝状态患者，即使进行了左心耳的封堵，房颤的抗凝治疗也是必不可少的。 因此，抗凝治疗仍然是基础治疗。对口服抗凝药物禁忌的患者，进行左心耳封堵后采用单一或双联抗血小板治疗也是可行的。
综上所述，左心耳封堵是预防房颤并发脑卒中的一种有效方法，特别是为非瓣膜性房颤患者服用抗凝剂预防血栓的治疗提供了一种选择，是非瓣膜性房颤治疗史上的真正进步，尽管2014年AHA/ACC/HRS房颤新指南没有给出相应推荐，但是随着PROTECT-AF、PREVAIL等研究结果公布和更长时间的随访，相信左心耳封堵术将在房颤栓塞预防中发挥重要作用。从临床应用结果看，左心耳封堵治疗是有应用前景是不容置疑的，值得推广应用。
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1 PREVAIL研究
PREVAIL研究在美国的41个医疗中心入选了407名患者，随机以2:1的比例分配到封堵器治疗组（器械组，269例）和华法令对照组（138例）。研究有新加入的中心和新的术者，但均得到强化训练。两组基线特征相似，CHADS2评分均达到2.6分。所有患者至少随访6个月，实际中位随访时间12个月。
PREVAIL研究共有三个主要终点，两个是有效性，一个是安全性。第一个是一级疗效指标，包括出血或缺血性脑卒中，体循环栓塞，心血管原因/不明原因的死亡。第二个是二级疗效，即晚期缺血的疗效指标，指发生在分组7天以后，包括缺血性脑卒中或体循环栓塞。此终点是否改善远期预后所提供的信息，有利于证实非瓣膜性房颤患者的血栓主要来源于左心耳的假设，也有利于证实左心耳封堵不劣于华法令的假设。第三个主要终点是早期安全性，即发生急性期（术后7天内）的事件，包括全因死亡，缺血性中风，体循环栓塞，以及与操作过程和器械相关的并发症，需要进行大的心脏血管或血管内的介入治疗。此安全性终点不包括需导管抽液的心包积液、封堵器械的脱落再抓取，以及穿刺并发症的非外科治疗等。
2 PREVAIL研究结果
2014年6月30日，PREVAIL研究结果在线发表于《美国心脏病学会杂志》。该研究比较了Watchman左心耳封堵器和华法林的疗效和安全性。研究结果显示，Watchman左心耳封堵器治疗非瓣膜病房颤患者达到了主要安全性终点和两个主要疗效终点中的一项。
在疗效方面，一级疗效终点的18个月事件发生率在器械组（0.064）和对照组（0.063），比预期的低，平均18个月事件发生率1.07（95%CI：0.57至1.89）。1.89的上限不低于统计学预先设定的非劣效指标1.75。因此，统计学意义上的非劣效未达到。尽管平均CHADS2评分为2.6，仍有一例卒中或严重不良事件在使用华法林的过程中发生。
二级，即晚期缺血疗效终点：随机分组7天后的卒中或严重不良事件发生率器械组为0.0253，药物组为0.0200（18个月的发生率差异0.0053[95%CI：-0.0190至0.0273]）。因为发生率差异的95%可信区间上限<0.0275，因此器械组达到了非劣效标准。
安全终点方面，包括急性死亡，缺血性中风，体循环栓塞，器械相关并发症的主要心血管或其他血管介入治疗等，器械组7天内事件病例数共6个（2.2％），达到研究要求（非劣效性）。
3 左心耳封堵风云再起？
PREVAIL研究显示在主要疗效方面，一级终点的18个月事件发生率，统计学意义上的非劣效性未达到。采用短期华法林治疗联合Watchman装置治疗的患者与单用华法林治疗患者相比，无论缺血性卒中，还是死亡率、体循环栓塞发生率均增加，未显示出左心耳封堵的优势（表1）。
表1：PREVAIL研究一级疗效终点事件分析
| 随访终点 | 器械组（269例） | 对照组(138例) | ||||
| 事件数 （例） |
事件发生率（%） | 在随访终点中比率（%） | 事件数（例） | 事件发生率（%） | 在随访终点中比率（%） | |
| 缺血性中风 | 5 | 1.9 | 35.7 | 1 | 0.7 | 25.0 |
| 出血性中风 | 1 | 0.4 | 7.1 | 0 | 0 | 0 |
| 死亡（心血管或不明原因） | 7 | 2.6 | 50 | 3 | 2.2 | 75 |
| 体循环栓塞 | 1 | 0.4 | 7.1 | 0 | 0 | 0 |
因此美国FDA咨询委员会2014年10月就Watchman左心耳封堵装置的风险和临床获益进行了一次投票，投票结果使得该装置的前景一度陷入迷雾之中。在第二轮有关是否在预防血栓形成和卒中时，及在第三次有关风险获益的投票中，意见并不一致，支持和反对意见相近。通常FDA认为如果双方票数出现相近时，则认为不支持问题产品。最终专家小组在经过审慎考虑后推荐该装置在有指征的患者中作为二线治疗方法。
4 左心耳封堵的未来
尽管PREVAIL研究有争议的结果，但左心耳封堵仍然是值得继续研究、改善、推广应用的技术。
4.1 植入成功率高、且没有经验的术者也很高。
PREVAIL研究显示封堵器的植入成功率高达95.1％，较先前的PROTECT AF研究的植入成功率91％，CAP研究的植入成功率94%。PREVAIL研究中40％的患者在新的中心(即首次开展左心耳封堵)入选，分析显示，有经验的术者和新术者封堵器植入成功率无差异（96.2％ vs 93.2％），且血管并发症、栓塞并发症、心脏穿孔和心包填塞的发生率均没有差异。血栓栓塞所致中风发生率与操作经验多少差异不大。
4.2 并发症在减少
PREVAIL研究二级安全性终点包括了心脏穿孔，心包积液、心包填塞，缺血性中风，封堵器栓塞以及其它血管并发症，总的发生率为 4.4％，与先前的PROTECT AF试验中的8.7％相比明显下降。 与PROTECT AF 试验中心脏穿孔发生率1.6％相比，PREVAIL 研究中已降至0.4％（表2）。PROTECT AF试验中的心包填塞为2.4％，而PREVAIL为1.5％，这两个试验都没有出现手术操作相关的死亡。
表2：PREVAIL研究结果 vs 既往研究
| 项目 | PROTECT AF | CAP | PREVAIL | P Value |
| 复合血管并发症 | 8.7% | 4.1% | 4.4% | 0.04 |
| 穿孔需要手术修复 | 1.6% | 0.2% | 0.4% | 0.027 |
4.3 既往研究证据
（1）2009年发表在Lancet杂志上的PROTECT AF研究，在美国和欧洲的59个中心进行，入选对象主要是有华法林适应证的卒中中-高危非瓣膜病房颤患者，2:1随机分左心耳封堵组（n=463）和华法林组（n=244）。随访18个月的初期结果表明：封堵组主要有效终点事件发生率为3.0/100人年；华法林组为4.9/100人年，封堵组比华法林组降低了38％（RR=0.68)，封堵组不劣于华法林组。
近期发表在《JAMA》的PROTECT AF研究4年随访结果显示，在随访期间左心耳封堵组和华法林组不良事件分别为39例（8.4％）和34例（13.9％）。封堵组主要事件发生率为2.3/100人年，华法林组3.8/100人年（RR=0.6；95％CI 0.41-1.05），同时达到非劣效性和优效性的判定标准。与华法林组相比，封堵组显著降低全因死亡（3.2 vs. 4.8/100人年；HR=0.66；P=0.04）和心血管死亡（1 vs 2.4/100人年；HR=0.4；P=0.005）。其全死亡率降低了34％，心血管死亡率降低 60％。研究结论指出，在卒中高危的房颤患者中左心耳封堵在预防心血管不良事件复合终点的发生方面优于华法林。
（2）随着经验的积累，在PROTECT AF研究继续入组的460例房颤患者的研究（CAP）中，由于手术操作和器械相关的术后7天之内的安全事件发生率由之前的7.7％下降至3.7％；严重心包积液发生率由5％下降至2.2％；未见手术相关的卒中发生。这说明随着术者经验的增加，左心耳封堵的并发症逐渐降低，安全性在逐渐提升。
（3）在PROTECT AF研究中，入选患者无服用华法林的禁忌，完成封堵后需继续服用华法林至少45天。对于有华法林禁忌的卒中高危房颤患者，ASAP试验回答了行左心耳封堵是否安全有效问题。该研究入选了125例有华法林禁忌的卒中高危房颤患者，完成左心耳封堵之后服用氯吡格雷6个月，终身服用阿司匹林，结果显示125例患者中，113例成功完成器械置入（93％），围术期并发症包括心脏压塞1例（心包穿刺引流）， 器械相关栓塞2例，假性动脉瘤1例。术后平均随访8.4月（58例随访超过1年），术后4例发生器械相关的血栓；3例发生缺血性卒中，其中仅1例影像学证实器械或左心房附壁血栓。ASAP试验结果表明左心耳封堵术后不服用华法林是安全可行的，对于有服用华法林禁忌症的房颤患者，左心耳封堵术可作为华法林禁忌的替代治疗。
（4）2014年发表的PREVAIL研究进一步表明了左心耳封堵与华法林相比预防栓塞事件的优势。主要安全性终点的发生率为2.2％，显著低于PROTECT AF研究，达到研究预设的标准。第二个主要疗效终点为术后7天之后缺血性卒中或全身性栓塞的复合终点。封堵组为0.0253，华法林组为0.0200，达到非劣效性标准。PREVAIL研究入选患者平均CHADS2积分为2.6分，与NOAC的几个临床试验相比，华法林组的卒中发生率更低（0.7％），即便在这样的试验条件下左心耳封堵组仍然获得了较为满意的临床疗效，进一步证明了其临床应用价值。
5 左心耳封堵装置
PLAATO系统是由美国ApprivaMedical 公司研制的、第一个用于人体进行左心耳封堵的装置。目前，该封堵器因为商业原因已经停产。
Watchman装置是由波士顿科技公司生产的左心耳封堵装置，以预防可能导致卒中的血栓形成。这一装置早已在欧洲上市，在那些推荐使用华法林治疗降低卒中风险或系统性栓塞风险的患者中获批使用。
Watchman的循证医学证据更多，目前所有关于左心耳封堵术的大样本临床研究均来自于Watchman，如PROTECT AF、PREVAIL等。目前，第4代 Watchman 左心耳封堵器安全性和疗效评价的多中心前瞻性研究（EVOLVE 试验）正在欧洲进行，初步结果表明，随着器械设计上的改良，器械植入成功率和安全性进一步提高，左心耳封堵术可作为药物治疗防止房颤栓塞的重要补救措施，其长期疗效及安全性仍需进一步随访研究。
Amplatzer cardiac plug封堵器是由美国 AGA 公司研制的一种双盘样左心耳封堵装置。该装置置于左心耳的部分近似圆柱状，有六对锚钩；近端装置呈圆盘状，用于封堵左心耳口部；二者中间由凹陷的腰部连接。2014 年，Wiebe等对 60 例用华法林禁忌的房颤患者用Amplatzer 封堵器封堵左心耳，57 例（95％）成功。在平均 1.8 年的随访期间，脑卒中的年发生率为 0，大出血的年发生率为 1.9％。
国产Lifetech LAmbreTM为新一代左心耳封堵器，包含一套镍钛合金管为骨架的固定伞（心耳面）和密封盘（心房面）。固定伞由8个带小钩的爪型杆固定到锚定区的左心耳壁，起固定作用，以免脱落。密封盘封在左心耳开口，其上高分子聚合物膜可以封闭左心耳心房入口，隔绝左心耳和左房体部，防止血流相通。两者互相制约，保证密封盘与心耳口部紧密贴合。目前在进行临床研究中。
6 存在的问题及展望
目前研究表明经皮封堵左心耳安全有效，简单易行、创伤小，但国内临床应用的病例数量有限，仍需要更大的样本证实其远期疗效。进口左心耳封堵器昂贵，操作技术要求高，有一定的并发症。封堵器放置后早期，在封堵器表面可形成血栓，有并发血栓栓塞的风险。另外，房颤发生脑卒中并不都是心源性的，左心耳也并不是左心血栓的唯一来源，包括高凝状态患者，即使进行了左心耳的封堵，房颤的抗凝治疗也是必不可少的。 因此，抗凝治疗仍然是基础治疗。对口服抗凝药物禁忌的患者，进行左心耳封堵后采用单一或双联抗血小板治疗也是可行的。
综上所述，左心耳封堵是预防房颤并发脑卒中的一种有效方法，特别是为非瓣膜性房颤患者服用抗凝剂预防血栓的治疗提供了一种选择，是非瓣膜性房颤治疗史上的真正进步，尽管2014年AHA/ACC/HRS房颤新指南没有给出相应推荐，但是随着PROTECT-AF、PREVAIL等研究结果公布和更长时间的随访，相信左心耳封堵术将在房颤栓塞预防中发挥重要作用。从临床应用结果看，左心耳封堵治疗是有应用前景是不容置疑的，值得推广应用。