ROCKs:他汀抗动脉粥样硬化的新兴靶点
摘要:他汀药物作为一种经典降脂药物,在抗动脉粥样硬化的治疗中有着重要的临床意义。随着研究的不断进展,大量基础和临床试验证据均证实他汀抗动脉粥样硬化的作用不仅归功于其降脂作用,还有许多降脂外作用,即多效性在担任着重要的角色。近年来研究发现,抑制小G蛋白的类异戊二烯化是他汀发挥其多效性的重要机制之一,具体表现为抑制Rho相关的螺旋状激酶(Rho-associated coiled-coil-forming kinasesROCKs)的活性。国外大量研究也已证实ROCKs在动脉粥样硬化形成过程中发挥着重要作用。所以,ROCKs很有可能成为未来抗动脉粥样硬化的新兴靶点。在本篇综述中,我们将结合最新研究进展,概述 ROCKs的结构、激活、对血管的作用及他汀抑制ROCKs活性的临床试验及存在的争议,同时展望ROCKs抑制剂在未来心血管疾病的预防和治疗中的应用前景。

 

关键词: Rho相关的螺旋线圈状激酶(Rho-associated coiled-coil-forming kinasesROCKs);他汀;动脉粥样硬化;多效性;类异戊二烯

简介

大量研究已证实,动脉粥样硬化的形成是一个复杂的过程,以炎症因子的过度表达和脂质堆积为主要特点。在过去几年里关于他汀药物的研究中,大量结果证实他汀可以抑制血管炎症反应,修复和改善血管内皮功能,减轻血管重塑,稳定斑块等,从而减慢动脉粥样硬化的形成和发展,且这种作用独立于降脂作用外,我们称之为多效性[1]。而大量基础和临床实验证实他汀这种多效性主要归功于其通过抑制甲羟戊酸合成途径减少了类异戊二烯化中间产物的合成,特别是焦磷酸香叶酰香叶酯(geranylgeranylpyrophosphateGGPP)的合成,从而抑制了Rho的类异戊二烯化及其下游靶点ROCKs的激活。因此,研究者提出,他汀发挥多效性的重要机制之一应归功于其抑制ROCKs活性的能力[2]

 

2 ROCKs的分子结构与活化机制

ROCKs是小G蛋白Rho相关的螺旋状激酶,最早是在20世纪90年代中期由两个日本科研小组与一个新加坡科研小组分别发现并各自给出定义为Rho-kinase/ROK/ROCK2 [3]。随着研究的不断进展,我们对ROCKs的了解越来越清楚和全面。

2.1 ROCKs的分子结构

ROCKs属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族,是小GTP结合蛋白RhoA的重要下游效应器。 它的基因已确定存在于哺乳动物体内。ZhouQ教授和LiaoJ.K.教授在其综述中为我们详细阐述了ROCKs的结构,ROCKs大致分为三个部分:N-末端、中央螺旋卷曲区域、C-末端。N-末端主要包含激酶结构域,中央螺旋卷曲区域包含Rho-结合域(Rho-binding domainRBD),C-末端包含PHpleckstrin homology)域和半胱氨酸富含区域(cysteine-rich domain CRD[4]

ROCKs有两个亚型:ROCK1ROCK2。两者在总的氨基酸序列中有65%的一致性,在激酶结构域,有92%的一致性。虽然ROCK1ROCK2享有许多共同氨基酸序列,但近年来研究者通过对小鼠组织的研究发现,发现两者功能及下游靶点并不相同。ROCK1主要在免疫细胞中大量表达, ROCK2主要在心肌和血管组织中高表达[5]。在ROCK1ROCK2缺陷小鼠模型中,ROCK1缺陷小鼠表现出其眼睑在出生时就已睁开,而ROCK2缺陷小鼠则表现为胎盘功能不全及胎儿死亡。为了更清楚的阐明ROCK2的作用,最近日本开展了一项研究,通过开发一种血管平滑肌细胞特异性ROCK2缺陷小鼠模型发现了在低氧性肺动脉高压发展中ROCK2的关键作用。实验结果显示,这些突变小鼠显示正常生理条件下的生长和体重,然而慢性缺氧却使ROCK2的表达及幼鼠的肺组织内ROCKs活性显著增加。此外在慢性缺氧诱导下,幼鼠体内右心室收缩压和右心室肥大的进展十分明显,但在血管平滑肌细胞特异性ROCK2缺陷的小鼠体内却被抑制。在体外试验中,ROCK2缺陷的血管平滑肌细胞的生长和迁移比正常的血管平滑肌细胞显着减少[6,7]

2.2 ROCKs的活化机制

研究表明,由于ROCKsC-末端可作为N-末端激酶域的自动调节抑制剂,所以通常情况下ROCKs是处于非激活状态的,只有在一定条件下才可被激活[8]。来自日本名古屋大学的AmanoM教授依据研究的新进展,在其综述中阐明了ROCKs的激活途径主要有三种:RhoAROCKsRho-结合域(RBD)结合,使C-末端RBD-PH区域抑制状态得以释放,从而导致激酶域的“开放”,激活ROCKs;这种开放的构象还可以通过花生四烯酸结合到PH结构域来实现[9];另外,颗粒酶B或切东酶-3通过裂解C-末端也可以激活ROCKs。除以上三种典型途径外,ROCKs还能通过蛋白低聚反应使N-末端发生转磷酸反应被激活[10]。激活的ROCKs通过作用于它的下游靶点介导细胞骨架的改变。根据目前研究进展,已知的ROCKs的作用靶点主要有MLCPLIM激酶和ERM蛋白质等。通过磷酸化这些靶点蛋白,导致细胞收缩、内皮功能破坏、血管平滑肌细胞增殖、炎细胞浸润、动脉粥样硬化形成的。

 

3 ROCKs与动脉粥样硬化的形成

相关研究表明,ROCKs被激活后,主要通过对肌球蛋白轻链(myosin light chainMLC)的磷酸化,来调解Rho诱导的肌动蛋白细胞骨架的改变[11]。大量研究已证实,ROCKs在细胞多种功能的调节上有重要的作用,包括收缩、蠕动、增殖和凋亡等,最终导致心血管疾病的发展。在体内ROCKs的重要性同样得到证实,包括血管痉挛的病理机制、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、高血压病、肺动脉高压等[12,13]。总之,活化的ROCKs直接或间接的导致一些血管细胞的改变,促进了动脉粥样硬化的发生和进展。下面我们将结合研究最新进展从以下几个方面来阐述ROCKs与动脉粥样硬化形成之间的关系。

3.1 ROCKs对细胞的影响

大量临床实验表明,Rho/ ROCKs途径可调节血管平滑肌细胞(VSMC)收缩,血管内皮细胞功能,炎症细胞的募集以及细胞的迁移,增殖,分化,凋亡等过程。血管平滑肌细胞的收缩主要通过肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化和去磷酸化来调节[14] ROCKs通过抑制肌球蛋白磷酸酶的肌球蛋白结合亚基,促进F-肌动蛋白与肌球蛋白相互作用,提高MLC磷酸化,从而介导血管平滑肌细胞的收缩。并通过肌动球蛋白收缩和粘着斑调节细胞极性和迁移[15]。最近的证据表明,许多刺激因子如活性氧(reactive oxygen speciesROS)可调节血管平滑肌细胞的功能,通过自分泌/旁分泌的生长机制促进血管平滑肌细胞的生长。在这些自分泌/旁分泌的因素中,重组人亲环素Acyclophilin A CYPA)已被确定是ROS相关的蛋白质,它是通过RhoA蛋白/ Rho激酶活化,由血管平滑肌细胞分泌[16] ROCKs还可通过肌动蛋白细胞骨架膜突起及内皮细胞的通透性和紧密连接来调节巨噬细胞的吞噬活性。如在猪冠状动脉粥样硬化模型中,用法舒地尔长期治疗,可显著抑制巨噬细胞在血管外膜聚集和迁移。已被证明,内皮产生的一氧化氮(Nitric OxideNO)和NO介导的血管平滑肌细胞的信号都是RhoA蛋白/ Rho激酶途径的靶点和效应器。在内皮细胞中,RhoA蛋白/Rho激酶通路负调控着NO的产生[17]

3.2 ROCKs对血管的作用

研究表明ROCKs通过促进血管平滑肌细胞增殖,改变血管的氧化还原状态,引起常见的血管病变。ROCKs还参与促进了各种血管活性因子对血管的影响,包括血管紧张素Ⅱ,凝血酶,血小板衍生长因子等。 Rho /ROCKs途径可通过两个不同的机制在eNOS的表达和激活水平上负调控血管内皮的功能,其可能机制是通过减少eNOS的表达和活性或对中枢神经系统的直接作用来间接调节血管张力和血流[18]。此外,研究发现活化的ROCKs能通过诱导炎症前细胞因子和黏附分子的表达促进炎症和血管重塑,包括单核细胞趋化蛋白-1MCP-1/CCL2),纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1PAI-1/SERPINE1),骨桥蛋白(SPP1)等[19]。虽然ROCKs参与血管功能的不同方面,但确定ROCKs在血管壁上的确切作用是比较困难的。通过作用于特定的ROCKs基因去除血管壁所提供的各个组成部分,在血管疾病中以此了解ROCKs的作用,也许能取得成功。研究发现,他汀类药物和ROCKs抑制剂可完全阻断血管平滑肌细胞分泌的CYPACYPA 可促进自由基的生产,炎症的发生以及血管的重塑[20]

3.3 ROCKs和动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一个复杂的缓慢进展的涉及动脉壁炎症反应的病理生理过程。大量的证据表明,ROCKs参与动脉粥样硬化形成和发展的众多步骤。许多临床研究也已经证明了在ROCKs和血管内皮功能障碍及人类代谢综合征之间有关联[21,22]。特别是在冠脉疾病患者的研究中表明,增高的ROCKs活性和冠状动脉血管内皮功能受损存在明显相关性(R2=−0.78, P<0.01)。此外,在低密度脂蛋白受体突变和经高胆固醇饮食喂养的小鼠身上,用Y-27632抑制ROCKs可限制早期动脉粥样硬化斑块的发展[23]。另一项实验表明,在骨髓源性干细胞中,ROCK1缺乏的突变小鼠因低密度脂蛋白受体缺陷,动脉粥样硬化发病下降[24]。这是因为在ROCK1缺陷的巨噬细胞中,炎症趋化、胆固醇吸收、泡沫细胞的形成均降低。事实上,ROCKsmRNA在动物和人类的炎症和动脉粥样硬化病变中表达增强。在动脉粥样硬化中,Rho激酶应被视为炎症和粥样硬化分子。因此,ROCKs是一个重要的新的治疗动脉粥样硬化的靶点。在过去几年里在体外实验和动物实验中的发现已经提供了重要证据:ROCKs在血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化作为一个潜在的治疗方案的重要性[25]

 

4 他汀类药物抑制ROCKs活性

大量研究证实,事实上,他汀阻断了胆固醇合成过程中一些重要的类异戊二烯化中间产物的合成,比如焦磷酸法尼酯(farnesylpyrophosphate FPP)和焦磷酸香叶酰香叶酯(geranylgeranylpyrophosphateGGPP),它们都是甲羟戊酸途径的下游产物。这些中间产物是重要的脂质附着物,在一些小G蛋白比如Ras, Rho, Rac等的翻译后修饰过程中有重要的作用。经过异戊二烯化,这些小G蛋白才能从细胞浆内转移并固定于细胞膜从而激活下游的蛋白,如ROCKs等,继而对细胞血管等产生一系列的作用。

近年来,多项动物和临床实验均证实了他汀药物可以抑制ROCKs的活性[26,27]。研究表明,依折麦布是一种胆固醇抑制剂,主要抑制肠道内胆固醇的吸收,单独使用可以降低胆固醇水平为15-20%。如果依折麦布和他汀药联合使用,可以增加降脂幅度到40%。在这一基础上,研究者设计了一系列的实验,证实了他汀的多效性,并发现了他汀对ROCKs活性的抑制作用。来自美国的James K. Liao及台湾的Ping-Yen Liu 等教授共同设计了一项临床实验,将低危人群随机分成三组,高剂量他汀单独治疗组;低剂量他汀与依折麦布联合治疗组;安慰剂组。分别给予40mg辛伐他汀,10mg依折麦布和10mg辛伐他汀,安慰剂治疗4周,结果发现高剂量他汀单独疗法与低剂量他汀和依折麦布联合疗法相比,两组降脂程度相当,均为38%P<0.01,两组与安慰剂组相比),但只有高剂量他汀单独疗法降低ROCKs活性和提高内皮功能 (P<0.01,两者与基线相比)40mg辛伐他汀治疗对ROCKs活性的降低甚至比对胆固醇的降低更显著(P=0.01),并且对ROCKs活性的降低与内皮舒张功能的改善是相关的(R2=−0.78, P<0.01)。而内皮舒张功能的改善与脂质或CRP的降低并不相关。这一结果证实了抑制ROCKs的活性是他汀发挥多效性的重要机制之一,同时也证实了ROCKs抑制剂可以对心血管疾病产生保护作用[28]

根据研究显示,他汀对ROCKs活性的抑制,主要是通过阻断GGPP的合成导致的。事实上,体外实验研究表明,改变RhoA/ROCKs的信号传导通路是他汀发挥多效性的重要机制之一。例如,在对和他汀作用相似的ROCKs抑制剂的研究试验中发现,ROCKs抑制剂可以阻止蛛网膜下腔出血后(SAH)的脑血管痉挛,还可以抑制血管受损后的动脉重塑[29]

 

5 展望

5.1他汀药物使用的新疑问

虽然Ping-Yen Liu教授研究小组在其临床试验中证实了他汀对ROCKs活性的抑制作用,但是由于其试验入选标准的制定,主要针对的是低危人群,所以这一结果还是有一定的局限性。近年来不乏有一些研究与Ping-Yen Liu教授的研究结果不一致。例如,Settergren M教授在其试验中,对有冠心病合并2型糖尿病或者糖耐量受损的患者,随机分组之后分别给予辛伐他汀80mg单独使用,辛伐他汀10mg与依折麦布10mg联合治疗,6周后,结果发现两组在降脂水平或CRP的降低基本无差别,并且内皮舒张功能提高水平也一致[30]此外,Olijhoek JK等教授在最近的一项针对患有代谢综合症病人的交叉研究中发现,将病人随机分组,分别给予辛伐他汀80mg或者辛伐他汀10mg与依折麦布10mg联合使用,治疗6周后,发现两组的内皮舒张功能的改善相同,同时脂质水平、CRP及其他的炎症前细胞因子的改变也基本相似[31]。由于这些研究都是单中心的研究,研究人群的不同,技术方法的不同,选用他汀药物种类的不同,危险因素的不同都可能导致结果的不一致。临床上,根据欧洲心血管协会(ESC)和欧洲动脉粥样硬化协会(EAS)2011年制定的针对血脂异常的ESC/EAS治疗指南,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平控制应低于70mg/dl[32]。在达到相同降脂水平的前提下,一元治疗和二元治疗哪种方法对血管更好?同时,使用高剂量他汀一元疗法和低剂量他汀与胆固醇抑制剂联合二元疗法各自优势有哪些?此外,由于他汀药物的多效性的研究越来越清晰,他汀药物适用人群范围是否应做适当调整?对于这些疑问的解答,开展更加严格的多中心对照研究势必将成为该领域研究者的方向和目标。

5.2 ROCKs抑制剂的临床前景

虽然他汀类药物在治疗患者时在多大程度上抑制了ROCKs活性仍不清楚,但它的发现具有重要的临床意义。事实上,一些制药公司已经积极从事开发新的ROCK抑制剂来作为心血管疾病治疗的新药物。因为大量动物和临床试验研究已证实,ROCKs参与了肺动脉高压,血管炎和动脉粥样硬化的过程[33]而且针对ROCKs抑制的相关研究也证实了其在大量心血管疾病中均发挥了显著的临床作用。但是目前法舒地尔是唯一被批准并应用于人体的ROCKs抑制剂,其最早是在1995年在日本被批准用于预防和治疗蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛[34]。而当前,在动物和临床研究中所使用的ROCKs抑制剂常见的有法舒地尔和Y-27632,但它们都不具有亚型特异性,并且在浓度较高时还会结合并作用于其他的激酶[35]

因此,我们期待在动物和临床试验研究中,可以见到用于研究ROCKs亚型特异性抑制剂的模型,同时也希望见到更多的有组织特异性或者特定ROCK亚型基因敲除的动物模型,来发现ROCKs两个亚型各自的特异性功能,从而为ROCKs抑制剂的研制和临床应用开辟更广阔的道路[36]

 

参考文献

1.        Zhou, Q. and Liao, J.K. Pleiotropic effects of statins – basic research and clinical perspectives. Circ. J. 74, 818–826 (2010)

2.        Wang CYLiu PYLiao JKPleiotropic effects of statin therapy: molecular mechanisms and clinical results.Trends Mol Med .V14N1:37-44(2008)

3.        Conn oll y MJ, Aarons on PI. Key role of the RhoA/Rho kinase syste m in pulmonary hypertension. Pulm. Pharmacol. Ther. 24(1),1–14 (2011).

4.        Zhou Q, Gensc h C, Lia o JK. Rho-ass ociated coiled-c oil- forming kinases (ROCKs): potential ta rgets for the treat ment of at heroscle rosis and vasc ula r disease .Trends Pharmacol. Sci. 32(3), 167–173(2011).

5.        Riento, K. and Ridley, A.J. Rocks: multifunctional kinases in cell behaviour. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 4, 446–456(2003)

6.        Shimizu T, Satoh K, Tanaka S, Fukumoto Y, Shimokawa H. ROCK2 in vascular smooth muscle cells plays a crucial role for hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice (Abstract). Circulation 122: A16516 (2010)

7.        Noma K, Rikitake Y, Oyama N, Yan G, Alcaide P, Liu PY, Wang H, Ahl D, Sawada N, Okamoto R, Hiroi Y, Shimizu K, Luscinskas FW, Sun J, Liao JK. ROCK1 mediates leukocyte recruitment and neointima formation following vascular injury. J Clin Invest 118: 1632–1644(2008)

8.        Mutsuki Amano, Masanori Nakayama, Kozo Kaibuchi1. Rho-Kinase/ROCK: A Key Regulator of the Cytoskeleton and Cell Polarity. Cytoskeleton, September 67:545–554 (2010)

9.        Garcia,M.C., D.M. Ray, B. Lackford,M. Rubino, K. Olden, and J.D. Roberts. Arachidonic acid stimulates cell adhesion through a novel p38 MAPK-RhoA signaling pathway that involves heat shock protein 27. Journal of Biological Chemistry 284: 2093620945 (2009)

10.     Qian Zhou and James K. Liao. Rho Kinase: An Important Mediator of Atherosclerosis and Vascular Disease. Curr Pharm Des.15(27): 3108–3115(2009)

11.     Satoh K, Fukumoto Y, Shimoka wa H. Rho-kinase : important new therapeutic target in cardi ovascular diseases . Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 301(2), H287–H296 (2011).

12.     Pinterova M, Kunes J, Zicha J. Altered neual and vascular mechanisms in hypertension.Physiol. Res. 60(3), 381–402 (2011).

13.     Schulz E, Gori T, Munzel T. Oxidative stress and endothelial dysfunction in hypertension.Hypertens. Res. 34(6), 665–673 (2011)

14.     Hiroaki Shimokawa and Mamunur Rashid. Development of Rho-kinase inhibitors for cardiovascular medicine.TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.28 No.6(2007)

15.     Rattan SPhillips BRMaxwell PJ 4thRhoA/Rho-kinase: pathophysiologic and therapeutic implications in gastrointestinal smooth muscle tone and relaxation. Gastroenterology .V138N1:13-8.e1-3(2010)

16.     Satoh K, Nigro P, Matoba T, O’Dell MR, Cui Z, Shi X, Mohan A, Yan C, Abe J, Illig KA, Berk BC. Cyclophilin A enhances vascular oxidative stress and the development of angiotensin II-induced aortic aneurysms. Nat Med 15: 649–6562009

17.     Jung CHLee WJHwang JYThe Role of Rho/Rho-Kinase Pathway in the Expression of ICAM-1 by Linoleic Acid in Human Aortic Endothelial Cells. Inflammation .VN:(2011)

18.     Kimio Satoh, Yoshihiro Fukumoto, and Hiroaki Shimokawa. Rho-kinase: important new therapeutic target in cardiovascular diseases. Am J Physiol Heart Circ Physiol 301: H287–H296(2011)

19.     Surma M, Wei L, Shi J. Rho kinase as a therapeutic target in cardiovascular disease. Future Cardiol. 7(5):657-671(2011)

20.     Satoh K, Matoba T, Suzuki J, O’Dell MR, Nigro P, Cui Z, Mohan A, Pan S, Li L, Jin ZG, Yan C, Abe J, Berk BC. Cyclophilin A mediates vascular remodeling by promoting inflammation and vascular smooth muscle cell proliferation. Circulation 117: 3088–3098(2008).

21.     Hidaka, T. et al. Increased leukocyte rho kinase (ROCK) activity and endothelial dysfunction in cigarette smokers. Hypertens. Res. 33,354–359 (2010)

22.     Liu, P.Y. et al. Increased Rho kinase activity in a Taiwanese population with metabolic syndrome. J. Am. Coll. Cardiol. 49, 1619–1624 (2007)

23.     Rekhter, M. et al. Immunohistochemical analysis of target proteins of Rho-kinase in a mouse model of accelerated atherosclerosis. Exp. Clin. Cardiol. 12, 169–174 (2007)

24.     Wang, H.W. et al. Deficiency of ROCK1 in bone marrow-derived cells protects against atherosclerosis in LDLR_/_ mice. FASEB J. 22,3561–3570 (2008)

25.     Schulz E, Gori T, Munzel T. Oxidative stress and endothelial dysfunction in hypertension. Hypertens. Res. 34(6), 665–673 (2011).

26.     Loirand G, Pacaud P. The role of Rho protein signaling in hypertension. Nat Rev Cardiol 7: 637–647(2010)

27.     B. A. Bryan and P. A. D_Amore. What tangled webs they weave: Rho-GTPase control of angiogenesis. Cell. Mol. Life Sci. 64 2053-2065(2007)

28.     Ping-Yen Liu, MD, PhD, Yen-Wen Liu, MD, Li-Jen Lin, MD, Jyh-Hong Chen, MD, PhD, and James K. Liao, MD. Evidence for Statin Pleiotropy in Humans: Differential Effects of Statins and Ezetimibe on Rho-Associated Coiled-Coil Containing Protein Kinase Activity, Endothelial Function, and Inflammation. Circulation. 119(1): 131–138(2009)

29.     Liao JK, Seto M, NomaK. Rho kinase(ROCK) inhibitors. J. Cardiovasc. Pharmacol. 50(1), 17–24 (2007).

30.     Settergren M, Bohm F, Ryden L, Pernow J. Cholesterol lowering is more important than pleiotropic effects of statins for endothelial function in patients with dysglycaemia and coronary artery disease. Eur Heart J. 29:1753–1760(2008)

31.     Olijhoek JK, Hajer GR, van der Graaf Y, Dallinga-Thie GM, Visseren FL. The effects of low-dose simvastatin and ezetimibe compared to high-dose simvastatin alone on post-fat load endothelial function in patients with metabolic syndrome: a randomized double-blind crossover trial. J Cardiovasc Pharmacol. 52:145–150(2008)

32.     Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society(EAS). Eur Heart J32:1769-818(2011)

33.     Omar F Ali, Ellena J Growcott, Ghazwan S Butrous and John Wharton. Pleiotropic effects of statins in distal human pulmonary artery smooth muscle cells. Respiratory Research 12:137(2011)

34.     Olson MF. Applications for ROCK kinase inhibition. Curr. Opin. Cell. Biol. 20(2), 242–248 (2008).

35.     Hahmann C, Schroeter T. Rho-kinase inhibitors as therapeutics: from pan inhibition to isoform selectivity. Cell. Mol. Life Sci. 67(2), 171–177 (2010).

36.     BainJ, Plater L, ElliottM et al. The selectivity of proteinkinase inhibitors: a further update. Biochem. J. 408(3), 297–315 (2007).

阅读数: 1102