刘育：LARIAT装置预防房颤患者血栓栓塞事件：最新研究进展
2015-05-28 15:29
心房颤动（房颤）是临床上最为常见的心律失常之一。血栓栓塞事件尤其是脑卒中是房颤患者致残、致死的主要并发症。左心耳是房颤患者（特别是非瓣膜性房颤患者）最为重要的血栓起源部位。LARIAT装置通过经皮心内膜、心外膜联合途径缝合结扎左心耳，从而达到预防房颤患者血栓栓塞事件的目标。
一、LARIAT装置及操作步骤
LARIAT装置( Sentre HEART，Redwood City，California) 由三部分组成：1、两根0.025英寸和0.035英寸的顶端磁化的导引钢丝 ( FindrWIRZ，两根钢丝的磁铁极性相反，可以相互吸引吻合) （图1A）；2、一个15mm的封堵球囊导管( EndoCATH) （图1B）； 3、12F 的缝合装置( LARIAT) （图1C）。
图1. LARIAT装置的组成。[Bartus K, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62(2):108-18.]
LARIAT装置缝合结扎左心耳的主要步骤为：1、心包穿刺，将0.035 英寸磁头导引钢丝放置在心包腔；2、房间隔穿刺，将0.025 英寸磁头导丝送入左心耳尖；3、心内膜和心外膜的导引钢丝通过磁性晶体相互吸引连接，建立“滑轨”；4、沿“滑轨”送将封堵球囊导管放置在左心耳口部；5、LARIAT 缝合装置从心包腔通过“滑轨”到达左心耳口部，结扎缝合左心耳。（图2）
图2. LARIAT装置缝合结扎左心耳步骤。A：左心房造影确定左心耳的口部和体部，导引钢丝放置在心包腔中；B：心内膜和心外膜的导引钢丝通过磁性晶体吸引到一起，建立“滑轨”； C：LARIAT装置在“滑轨”导引下到达左心耳：D：经过封堵球囊确认LARIAT 在左心耳 口部，扎紧打结；E：LA 造影，无心耳显影，释放LARIAT；F：再次行左心房 造影，无左心耳 显影，确认左心耳缝合结扎完全。[Bartus K, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62(2):108-18.]
二、LARIAT装置预防房颤患者血栓栓塞的有效性和安全性
2010年，Lee等首次在犬动物模型上报道了LARIAT装置缝合结扎左心耳具有良好的安全性、有效性和可行性[1]。随后，2011年，Bartus等首次在13例房颤患者上使用LARIAT装置，提示其可行性较好[2]。2013年，Bartus等进一步报道了LARIAT装置的初期临床结果，89 例房颤患者接受LARIAT装置缝合结扎左心耳术，成功率为96%( 85 /89) ，其中81 例为完全结扎缝合，3例左心耳 可见≤2mm残余分流，1例左心耳可见≤3mm残余分流。未发生LARIAT装置直接导致的手术并发症，仅发生3例穿刺相关并发症（2例因心包穿刺，1例因房间隔穿刺）。不良事件包括2例心包炎、1 例迟发心脏积液、2例不明原因猝死、2 例卒中( 非栓塞性的) ，随访1 年时98% 的患者左心耳完全缝合结扎。该研究初步证实使用LARIAT装置缝合结扎左心耳是安全、可行的[3]。同年，Stone等也报道了27例卒中高危、禁忌或不能耐受抗凝治疗的房颤患者接受LARIAT装置治疗的临床结果，手术急性成功率为92.6%，1例患者心耳穿孔，先行保守治疗，第二天接受外科左心耳闭合术，25例患者于术后45天行经食道超声检查，其中22例患者左心耳完全缝合结扎，围术期并发症包括3例心包炎、1例脑血管意外（因穿间隔鞘上血栓形成），随访4个月期间，发生1例卒中( 非心源性的)、1例胸腔积液，无死亡病例发生[4]。2014年，Miller等报道了一项LARIAT装置缝合结扎左心耳的多中心临床研究结果，该研究入选4个医学中心41例患者，手术急性成功率为93%，术后平均3.3个月行经食道超声或CTA检查发现24%患者存在左心耳渗漏，1例患者出现短暂性脑缺血发作，8例患者发生需心包穿刺干预的心脏压塞，4例患者发生心耳穿孔（其中2例行外科开胸术），研究结果提示LARIAT装置缝合结扎左心耳技术上可行，急性期有效，但需进一步减少围术期并发症发生率，并明确其长期有效性和安全性[5]。最近，Price等也公布了美国8个医学中心使用LARIAT装置的回顾性、多中心临床研究结果，共154例患者入选该研究，左心耳结扎成功率为94%，围术期主要并发症（死亡、心肌梗死、卒中、大出血、急诊心脏手术）发生率为9.7%（10例）。严重心包积液发生率为10.4%（16例），其中4例因左心耳穿孔/撕裂，4例因心包穿刺，其余原因不明。胸腔积液发生为2.6%（3例）。134例患者平均随访112天，4例（2.9%）患者发生死亡、心肌梗死或卒中不良事件。63例患者行经食道超声随访，3例（4.8%）左心耳残余部位血栓形成，13例（20%）存在左心耳渗漏。这一研究也提示虽然LARIAT装置急性期成功率较高，但围术期并发症发生率高，远期有效性需进一步明确[6]。2014年HRS年会上，来自美国加利福尼亚－圣弗朗西斯科大学的Randall Lee报道了LARIAT装置预防房颤患者血栓栓塞的临床结果，该研究包括143名非瓣膜性房颤患者（平均年龄为67岁，61％为男性），具有较高的栓塞风险，长期口服抗凝治疗禁忌。CHADS2评分平均为2.4，CHA2DS2-VASc评分平均为3.6，HAS-BLED评分平均为2.8。该研究试图对所有患者进行LARIAT手术，但四名在手术时出现心包粘附力的患者没有进行。剩余的139名经手术治疗的患者平均接受2.2年的随访。随访期间，4名患者出现卒中（包括两名栓塞性/缺血性卒中）及6名患者死亡。仅一名在手术后死于肺栓塞的患者被考虑与LARIAT手术相关。该研究中房颤患者年卒中发生率低于2001年公布的全国房颤患者登记的原始数据(1.3% vs 3.9%)，提示LARIAT装置可有效预防房颤患者血栓栓塞事件。近期，一篇系统综述对5个研究、309例患者使用LARIAT装置的情况进行了分析，并报道了FDA MAUDE数据库中使用Lariat系统的不良事件。文章发现，使用Lariat系统后有7例需要行心脏手术（2.3％；7/309）和1例死亡（0.3％；1/309）。手术成功率为90.3％（279/309）。在FDA MAUDE数据库中，使用Lariat系统有35例次的不良反应报道，其中5例为心包积液和死亡，另外23例为紧急心脏手术（未提及死亡）。该篇系统综述明确了使用LARIAT装置的不良事件的风险，提示进一步的严格、对照研究明确LARIAT装置的安全性和有效性是十分必要的[7]。
值得关注的是，LARIAT装置缝合结扎左心耳还可对左心耳电活动产生影响。Han等观察了68例房颤患者接受LARIAT装置缝合结扎术前、后左心耳电活动的变化，发现94%患者左心耳结扎后电压显著降低（单极电压：0.3 ± 0.38 mV vs. 1.1 ± 0.53 mV，P<0.001；双极电压：0.6 ± 0.27 mV vs. 4.7 ± 2.83 mV，P<0.001），31例患者行左心耳起搏验证，其中28例左心耳起搏不能夺获心房，提示LARIAT装置缝合结扎左心耳不仅可预防房颤患者血栓栓塞，还可能降低房颤负荷[8]。最近，Afzal等报道了LARIAT装置缝合结扎左心耳对房颤患者房颤负荷的影响。50房颤患者接受LARIAT装置缝合结扎左心耳术，并通过心脏植入电子装置分析术后3月和12月的房颤负荷。研究发现，随访3月时，房颤负荷较基线状态下显著降低（42% ± 34% vs. 76% ± 33%, P<0.0001），且随访12月时房颤负荷依然减少（59% ± 26%, P<0.001）。亚组分析进一步显示，随访3月时房颤负荷在阵发性房颤患者和非阵发性房颤患者中均显著降低，但12月时阵发性房颤患者房颤负荷未见减少。对于9例已知左心耳存在触发灶的房颤患者，随访3月（52% ± 35%）和12月（42% ± 19%）的房颤负荷较基线状态（84 ± 31%）时均明显降低（P<0.001）。该研究提示左心耳缝合结扎可显著降低房颤患者的房颤负荷[9]。
三、LARIAT装置预防房颤患者血栓栓塞的优势和劣势
LARIAT装置是目前唯一获得美国FDA与欧洲CE注册许可的产品。由于其经心外膜缝扎左心耳，左心耳内不遗留任何残留物，因此不会导致植入物血栓、脱落、摩擦左心耳致心脏压塞等并发症。此外，近期一项比较Watchman装置与LARIAT装置的临床研究显示，LARIAT装置术后1年左心耳渗漏发生率显著低于Watchman装置（14% vs. 21%，P<0.05），且渗漏明显小于Watchman装置（2.15 ± 1.3 mm vs 3.10 ± 1.5mm；P = 0.001）[10]。最后，LARIAT装置不仅能预防房颤患者血栓栓塞事件，还可通过隔离左心耳电活动降低房颤患者房颤负荷，这是目前其它常用左心耳封堵装置所不具备的独特优势。
然而，作为一种心内、外膜联合途径的介入技术，LARIAT装置缝合结扎左心耳术操作较为复杂，不仅涉及房间隔穿刺，还需行心包穿刺，因此并发症发生率较高，学习曲线较长。此外，现有关于LARIAT装置的研究均为小样本临床研究，尚缺乏如Watchman装置、Amplatzer装置的大规模临床研究数据，更缺乏直接与抗凝药物随机对照的临床试验，因此，LARIAT装置预防房颤患者血栓栓塞事件的长期安全性和有效性仍需更多的前瞻性、多中心、大样本、随机对照的临床试验明确。
参考文献
1. Lee RJ, Bartus K, Yakubov SJ. Catheter-based left atrial appendage (LAA) ligation for the prevention of embolic events arising from the LAA: initial experience in a canine model. Circ Cardiovasc Interv. 2010;3(3):224-9.
2. Bartus K, Bednarek J, Myc J, et al. Feasibility of closed-chest ligation of the left atrial appendage in humans. Heart Rhythm. 2011;8(2):188-93.
3. Bartus K, Han FT, Bednarek J, et al. Percutaneous left atrial appendage suture ligation using the LARIAT device in patients with atrial fibrillation: initial clinical experience. J Am Coll Cardiol. 2013;62(2):108-18.
4. Stone D, Byrne T, Pershad A. Early Results With the LARIAT Device for Left Atrial Appendage Exclusion in Patients With Atrial Fibrillation at High Risk for Stroke and Anticoagulation. Catheter Cardiovasc Interv. 2013. doi: 10.1002/ccd.25065. [Epub ahead of print].
5. Miller MA, Gangireddy SR, Doshi SK, et al. Multicenter study on acute and long-term safety and efficacy of percutaneous left atrial appendage closure using an epicardial suture snaring device. Heart Rhythm. 2014;11(11):1853-9.
6. Price MJ, Gibson DN, Yakubov SJ, et al. Early safety and efficacy of percutaneous left atrial appendage suture ligation: results from the U.S. transcatheter LAA ligation consortium. J Am Coll Cardiol. 2014;64(6):565-72.
7. Chatterjee S, Herrmann HC, Wilensky RL, et al. Safety and Procedural Success of Left Atrial Appendage Exclusion With the Lariat Device: A Systematic Review of Published Reports and Analytic Review of the FDA MAUDE Database. JAMA Intern Med. 2015. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.1513. [Epub ahead of print].
8. Han FT, Bartus K, Lakkireddy D, et al. The effects of LAA ligation on LAA electrical activity. Heart Rhythm. 2014;11(5):864-70.
9. Afzal MR, Kanmanthareddy A, Earnest M, et al. Impact of left atrial appendage exclusion using an epicardial ligation system (LARIAT) on atrial fibrillation burden in patients with cardiac implantable electronic devices. Heart Rhythm. 2015;12(1):52-9.
10. Pillarisetti J, Reddy YM, Gunda S, et al. Endocardial (Watchman) vs epicardial (Lariat) left atrial appendage exclusion devices: Understanding the differences in the location and type of leaks and their clinical implications. Heart Rhythm. 2015 Mar 14. pii: S1547-5271(15)00277-5. doi: 10.1016/j.hrthm.2015.03.020. [Epub ahead of print].
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一、LARIAT装置及操作步骤
LARIAT装置( Sentre HEART，Redwood City，California) 由三部分组成：1、两根0.025英寸和0.035英寸的顶端磁化的导引钢丝 ( FindrWIRZ，两根钢丝的磁铁极性相反，可以相互吸引吻合) （图1A）；2、一个15mm的封堵球囊导管( EndoCATH) （图1B）； 3、12F 的缝合装置( LARIAT) （图1C）。
图1. LARIAT装置的组成。[Bartus K, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62(2):108-18.]
LARIAT装置缝合结扎左心耳的主要步骤为：1、心包穿刺，将0.035 英寸磁头导引钢丝放置在心包腔；2、房间隔穿刺，将0.025 英寸磁头导丝送入左心耳尖；3、心内膜和心外膜的导引钢丝通过磁性晶体相互吸引连接，建立“滑轨”；4、沿“滑轨”送将封堵球囊导管放置在左心耳口部；5、LARIAT 缝合装置从心包腔通过“滑轨”到达左心耳口部，结扎缝合左心耳。（图2）
图2. LARIAT装置缝合结扎左心耳步骤。A：左心房造影确定左心耳的口部和体部，导引钢丝放置在心包腔中；B：心内膜和心外膜的导引钢丝通过磁性晶体吸引到一起，建立“滑轨”； C：LARIAT装置在“滑轨”导引下到达左心耳：D：经过封堵球囊确认LARIAT 在左心耳 口部，扎紧打结；E：LA 造影，无心耳显影，释放LARIAT；F：再次行左心房 造影，无左心耳 显影，确认左心耳缝合结扎完全。[Bartus K, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62(2):108-18.]
二、LARIAT装置预防房颤患者血栓栓塞的有效性和安全性
2010年，Lee等首次在犬动物模型上报道了LARIAT装置缝合结扎左心耳具有良好的安全性、有效性和可行性[1]。随后，2011年，Bartus等首次在13例房颤患者上使用LARIAT装置，提示其可行性较好[2]。2013年，Bartus等进一步报道了LARIAT装置的初期临床结果，89 例房颤患者接受LARIAT装置缝合结扎左心耳术，成功率为96%( 85 /89) ，其中81 例为完全结扎缝合，3例左心耳 可见≤2mm残余分流，1例左心耳可见≤3mm残余分流。未发生LARIAT装置直接导致的手术并发症，仅发生3例穿刺相关并发症（2例因心包穿刺，1例因房间隔穿刺）。不良事件包括2例心包炎、1 例迟发心脏积液、2例不明原因猝死、2 例卒中( 非栓塞性的) ，随访1 年时98% 的患者左心耳完全缝合结扎。该研究初步证实使用LARIAT装置缝合结扎左心耳是安全、可行的[3]。同年，Stone等也报道了27例卒中高危、禁忌或不能耐受抗凝治疗的房颤患者接受LARIAT装置治疗的临床结果，手术急性成功率为92.6%，1例患者心耳穿孔，先行保守治疗，第二天接受外科左心耳闭合术，25例患者于术后45天行经食道超声检查，其中22例患者左心耳完全缝合结扎，围术期并发症包括3例心包炎、1例脑血管意外（因穿间隔鞘上血栓形成），随访4个月期间，发生1例卒中( 非心源性的)、1例胸腔积液，无死亡病例发生[4]。2014年，Miller等报道了一项LARIAT装置缝合结扎左心耳的多中心临床研究结果，该研究入选4个医学中心41例患者，手术急性成功率为93%，术后平均3.3个月行经食道超声或CTA检查发现24%患者存在左心耳渗漏，1例患者出现短暂性脑缺血发作，8例患者发生需心包穿刺干预的心脏压塞，4例患者发生心耳穿孔（其中2例行外科开胸术），研究结果提示LARIAT装置缝合结扎左心耳技术上可行，急性期有效，但需进一步减少围术期并发症发生率，并明确其长期有效性和安全性[5]。最近，Price等也公布了美国8个医学中心使用LARIAT装置的回顾性、多中心临床研究结果，共154例患者入选该研究，左心耳结扎成功率为94%，围术期主要并发症（死亡、心肌梗死、卒中、大出血、急诊心脏手术）发生率为9.7%（10例）。严重心包积液发生率为10.4%（16例），其中4例因左心耳穿孔/撕裂，4例因心包穿刺，其余原因不明。胸腔积液发生为2.6%（3例）。134例患者平均随访112天，4例（2.9%）患者发生死亡、心肌梗死或卒中不良事件。63例患者行经食道超声随访，3例（4.8%）左心耳残余部位血栓形成，13例（20%）存在左心耳渗漏。这一研究也提示虽然LARIAT装置急性期成功率较高，但围术期并发症发生率高，远期有效性需进一步明确[6]。2014年HRS年会上，来自美国加利福尼亚－圣弗朗西斯科大学的Randall Lee报道了LARIAT装置预防房颤患者血栓栓塞的临床结果，该研究包括143名非瓣膜性房颤患者（平均年龄为67岁，61％为男性），具有较高的栓塞风险，长期口服抗凝治疗禁忌。CHADS2评分平均为2.4，CHA2DS2-VASc评分平均为3.6，HAS-BLED评分平均为2.8。该研究试图对所有患者进行LARIAT手术，但四名在手术时出现心包粘附力的患者没有进行。剩余的139名经手术治疗的患者平均接受2.2年的随访。随访期间，4名患者出现卒中（包括两名栓塞性/缺血性卒中）及6名患者死亡。仅一名在手术后死于肺栓塞的患者被考虑与LARIAT手术相关。该研究中房颤患者年卒中发生率低于2001年公布的全国房颤患者登记的原始数据(1.3% vs 3.9%)，提示LARIAT装置可有效预防房颤患者血栓栓塞事件。近期，一篇系统综述对5个研究、309例患者使用LARIAT装置的情况进行了分析，并报道了FDA MAUDE数据库中使用Lariat系统的不良事件。文章发现，使用Lariat系统后有7例需要行心脏手术（2.3％；7/309）和1例死亡（0.3％；1/309）。手术成功率为90.3％（279/309）。在FDA MAUDE数据库中，使用Lariat系统有35例次的不良反应报道，其中5例为心包积液和死亡，另外23例为紧急心脏手术（未提及死亡）。该篇系统综述明确了使用LARIAT装置的不良事件的风险，提示进一步的严格、对照研究明确LARIAT装置的安全性和有效性是十分必要的[7]。
值得关注的是，LARIAT装置缝合结扎左心耳还可对左心耳电活动产生影响。Han等观察了68例房颤患者接受LARIAT装置缝合结扎术前、后左心耳电活动的变化，发现94%患者左心耳结扎后电压显著降低（单极电压：0.3 ± 0.38 mV vs. 1.1 ± 0.53 mV，P<0.001；双极电压：0.6 ± 0.27 mV vs. 4.7 ± 2.83 mV，P<0.001），31例患者行左心耳起搏验证，其中28例左心耳起搏不能夺获心房，提示LARIAT装置缝合结扎左心耳不仅可预防房颤患者血栓栓塞，还可能降低房颤负荷[8]。最近，Afzal等报道了LARIAT装置缝合结扎左心耳对房颤患者房颤负荷的影响。50房颤患者接受LARIAT装置缝合结扎左心耳术，并通过心脏植入电子装置分析术后3月和12月的房颤负荷。研究发现，随访3月时，房颤负荷较基线状态下显著降低（42% ± 34% vs. 76% ± 33%, P<0.0001），且随访12月时房颤负荷依然减少（59% ± 26%, P<0.001）。亚组分析进一步显示，随访3月时房颤负荷在阵发性房颤患者和非阵发性房颤患者中均显著降低，但12月时阵发性房颤患者房颤负荷未见减少。对于9例已知左心耳存在触发灶的房颤患者，随访3月（52% ± 35%）和12月（42% ± 19%）的房颤负荷较基线状态（84 ± 31%）时均明显降低（P<0.001）。该研究提示左心耳缝合结扎可显著降低房颤患者的房颤负荷[9]。
三、LARIAT装置预防房颤患者血栓栓塞的优势和劣势
LARIAT装置是目前唯一获得美国FDA与欧洲CE注册许可的产品。由于其经心外膜缝扎左心耳，左心耳内不遗留任何残留物，因此不会导致植入物血栓、脱落、摩擦左心耳致心脏压塞等并发症。此外，近期一项比较Watchman装置与LARIAT装置的临床研究显示，LARIAT装置术后1年左心耳渗漏发生率显著低于Watchman装置（14% vs. 21%，P<0.05），且渗漏明显小于Watchman装置（2.15 ± 1.3 mm vs 3.10 ± 1.5mm；P = 0.001）[10]。最后，LARIAT装置不仅能预防房颤患者血栓栓塞事件，还可通过隔离左心耳电活动降低房颤患者房颤负荷，这是目前其它常用左心耳封堵装置所不具备的独特优势。
然而，作为一种心内、外膜联合途径的介入技术，LARIAT装置缝合结扎左心耳术操作较为复杂，不仅涉及房间隔穿刺，还需行心包穿刺，因此并发症发生率较高，学习曲线较长。此外，现有关于LARIAT装置的研究均为小样本临床研究，尚缺乏如Watchman装置、Amplatzer装置的大规模临床研究数据，更缺乏直接与抗凝药物随机对照的临床试验，因此，LARIAT装置预防房颤患者血栓栓塞事件的长期安全性和有效性仍需更多的前瞻性、多中心、大样本、随机对照的临床试验明确。
参考文献
1. Lee RJ, Bartus K, Yakubov SJ. Catheter-based left atrial appendage (LAA) ligation for the prevention of embolic events arising from the LAA: initial experience in a canine model. Circ Cardiovasc Interv. 2010;3(3):224-9.
2. Bartus K, Bednarek J, Myc J, et al. Feasibility of closed-chest ligation of the left atrial appendage in humans. Heart Rhythm. 2011;8(2):188-93.
3. Bartus K, Han FT, Bednarek J, et al. Percutaneous left atrial appendage suture ligation using the LARIAT device in patients with atrial fibrillation: initial clinical experience. J Am Coll Cardiol. 2013;62(2):108-18.
4. Stone D, Byrne T, Pershad A. Early Results With the LARIAT Device for Left Atrial Appendage Exclusion in Patients With Atrial Fibrillation at High Risk for Stroke and Anticoagulation. Catheter Cardiovasc Interv. 2013. doi: 10.1002/ccd.25065. [Epub ahead of print].
5. Miller MA, Gangireddy SR, Doshi SK, et al. Multicenter study on acute and long-term safety and efficacy of percutaneous left atrial appendage closure using an epicardial suture snaring device. Heart Rhythm. 2014;11(11):1853-9.
6. Price MJ, Gibson DN, Yakubov SJ, et al. Early safety and efficacy of percutaneous left atrial appendage suture ligation: results from the U.S. transcatheter LAA ligation consortium. J Am Coll Cardiol. 2014;64(6):565-72.
7. Chatterjee S, Herrmann HC, Wilensky RL, et al. Safety and Procedural Success of Left Atrial Appendage Exclusion With the Lariat Device: A Systematic Review of Published Reports and Analytic Review of the FDA MAUDE Database. JAMA Intern Med. 2015. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.1513. [Epub ahead of print].
8. Han FT, Bartus K, Lakkireddy D, et al. The effects of LAA ligation on LAA electrical activity. Heart Rhythm. 2014;11(5):864-70.
9. Afzal MR, Kanmanthareddy A, Earnest M, et al. Impact of left atrial appendage exclusion using an epicardial ligation system (LARIAT) on atrial fibrillation burden in patients with cardiac implantable electronic devices. Heart Rhythm. 2015;12(1):52-9.
10. Pillarisetti J, Reddy YM, Gunda S, et al. Endocardial (Watchman) vs epicardial (Lariat) left atrial appendage exclusion devices: Understanding the differences in the location and type of leaks and their clinical implications. Heart Rhythm. 2015 Mar 14. pii: S1547-5271(15)00277-5. doi: 10.1016/j.hrthm.2015.03.020. [Epub ahead of print].
