记录TAVR④|揭秘中国首款国产瓣膜研发与临床试验“背后的故事”
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卷首语

暮春四月,万物并秀。
2022年4月16日,TAVR20周年纪念活动在忆往昔峥嵘岁月中为大家铺就了一幅波澜壮阔的TAVR发展画卷。
为完整保存下这段历程,续写精彩,严道医声网特别将《TAVR20周年纪念活动》中的部分内容进行整理,策划记录TAVR》栏目。
以记录之名,用文字如实保留这段奋勇向前的岁月。
记录奋斗,记录发展,记录故事,记录回忆,记录探索之路,记录中国TAVR的初始和挑战创新。

仲夏五月,我们共同在字里行间循迹TAVR发展,感受砥砺时光。

2012年国产瓣膜临床试验的开始,是我国经导管主动脉瓣治疗真正的开端。”

——高润霖院士

2012年,中国首款自主研发的瓣膜产品VenusA-Valve进入临床试验;

2017年,VenusA-Valve瓣膜正式获批上市,标志着我国心脏瓣膜介入治疗进入快速发展的新时代。

中国首款自主研发的瓣膜,从无到有的过程都经历了什么?

首都医科大学附属北京安贞医院宋光远教授作为特邀主持对首款国产瓣膜临床试验的PI单位——中国医学科学院阜外医院高润霖院士、杨跃进教授、吴永健教授和徐波教授进行采访,请他们共同为我们揭秘首款国产瓣膜研发与临床试验“背后的故事”。

开始,是为解决未尽之需

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“在既没有正规进口瓣膜,也没有在研国产瓣膜的时代,严重的主动脉瓣狭窄病人不能得到有效及时的治疗。”

提到我国自主研发国产瓣膜的初衷,高润霖院士表示这是势在必行,是迫在眉睫。

主动脉瓣狭窄是老年人群中常见的心脏瓣膜疾病,这些患者中绝大多数由于合并症多、心功能差或存在手术禁忌等因素,无法接受外科主动脉瓣置换手术,只能进行内科治疗,但内科药物治疗预后差、死亡率高。

2002年,TAVR的出现为此类患者带来了福音。

但直到2010年,中国才开展了第一例TAVR手术。

高润霖院士表示,随着2010年我国第一例TAVR的开展,中国也陷入了无瓣膜可用的局面,只能通过人道主义援助的形式进行一些TAVR治疗,虽然这为中国TAVR发展打下了最早的基础,但能得到治疗的患者少之又少,TAVR技术在中国发展缓慢。

面对我国老年人群主动脉瓣狭窄患病人数多、基数大、需求量大的现状,如果完全依赖进口瓣膜,经费和来源都是问题,所以从临床需求的角度,必须要研发自己的瓣膜;我国是科技强国,也是制造业强国,相对其他高精尖产业,医疗器械领域发展相对落后,所以我国也需要有自己的产业和产品来满足自己病人的临床需求。

高润霖院士特别提到,当临床试验开始以后,发现中国主动脉瓣狭窄病人二叶化畸形多、钙化重,瓣口面积以及股动脉口径等都和西方患者有显著差异,特征明显,所以更要研发适合中国人的产品。

“大量的病人需求,中国人的疾病特点,发展民族医疗器械,从这些角度综合考虑,研发国产瓣膜非常有必要。”

基于此,我国首款自主研发的TAVR瓣膜应运而生,并在高润霖院士的带领下,中国医学科学院阜外医院作为牵头单位,与四川大学华西医院、浙江大学医学院附属第二医院、江苏省人民医院、上海瑞金医院等兄弟医院密切合作,开始开展首款瓣膜的研发和临床试验。


开启中国TAVR崭新的记忆

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2012年9月10日,中国TAVR历史上永远值得纪念的一天,中国医学科学院阜外医院开展了首款国产瓣膜的第一例临床试验。

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“虽然已经过去10年时间了,但这位患者我一直记忆犹新。”吴永健教授在回忆起国产瓣膜首例临床试验的情景时,表示恍若还在眼前。

他提到,第一例临床试验之前,他用了半年左右时间在做准备工作。因为当时国家医药管理局审评中心要求必须在其他国家开展五例之后才能在中国开始首例国产瓣膜的临床试验。当时国内没有任何TAVR人工瓣,只能采取球囊扩张的方法,所以2012年9月之前做的患者都是单纯球囊扩张,只能部分改善症状。

2012年4月8日,吴永健教授团队在越南顺利完成了第一例手术,因为一些其他问题,另外几例没有如期开展。

此时我国入选的第一例病人虽然一直坚持用药物调整治疗,但他当时已经83岁,经过半年时间的等待,症状不断加重,已经不能再等。2012年9月12日当天,终于完成了手术。

“国家的第一款瓣膜产品、第一次上临床,非常期待,期待我国的产品能够获得成功造福病人,同时也非常紧张,术前反复讨论,做了各种预案才上台。”

高润霖院士当时在导管室指导整个手术过程,现在提到第一例手术当天的情况也是止不住的激动和兴奋。

“做以前非常紧张,做的时候也是高度紧张,做完以后还要严密观察病人,直到一两天后病人稳定我们才真正放心下来,之后又担心远期效果。现在第一例患者已经观察10年了,整个临床研究平均也已观察7年时间,总体来讲效果非常可靠。”

随着首例植入患者顺利出院,中国TAVR翻开了崭新的一页,正式开启了对TAVR技术的探索和发展。

划时代,将二叶瓣纳入临床研究标准

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首例手术成功后,随之而来的是临床试验病例入组缓慢的问题。
“在早期能找一个合适的可以做TAVR的病人非常困难。”
吴永健教授说道,当时完全是根据国际标准筛选入组病人,很难选到合适的病人,临床研究进展缓慢。
当时全世界都把二叶瓣排除在临床研究标准之外。但中国二叶瓣比例高,如果不纳入临床,中国将有接近一半的瓣膜病患者不能进行TAVR治疗。
要不要把二叶瓣作为入选标准?是摆在研究组所有人面前首当其冲的问题。
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2013年10月14日,在阜外医院的一间会议室里,召开了一场被称为中国TAVR史上“遵义会议”的特别会谈。
“现在回想起来特别感慨,当时高润霖院士作为项目首席专家组织会议,国家医药管理局审评中心的官员和阜外医院伦理委员会的专家们都本着推动这项技术发展,对时代负责的精神,参与了此次会议讨论。”
作为这场会议的亲历人,吴永健教授回顾了此次会议情况以及将二叶瓣纳入临床标准的整个过程。
会议主要讨论要不要把二叶瓣作为入选标准。
伦理委员会提出,要做八例二叶瓣病人,八例连续成功的话,就可以把二叶瓣作为入选标准,国家医药管理局审评中心的官员认可伦理委员会提出的要求。
“会议开完后,我们谨慎地从阜外医院筛选病人,成功完成第一例手术之后,既兴奋又紧张,随着一例接一例的成功,在兴奋的同时越发紧张,因为必须要保证八个病例都成功。怀着这样忐忑不安的心情,八例病例最终全部成功。阜外医院伦理委员会为此又专门召开了一次会议,我们对每个病例进行详细汇报,最后投票决定,可以把二叶瓣作为研究的入选标准。”
吴永健教授说起这个故事的始末,仍然激动不已,感动不已。
当全世界都把二叶瓣作为禁忌证的时候,中国要把二叶瓣作为入选标准,这需要很大的勇气。这是全世界第一个把二叶瓣作为入选标准的临床试验,具有划时代的意义,也只有中国有这么大的勇气去面对这个事情。
自此之后,首款国产瓣膜临床试验的入组速度明显加快,试验进程稳步向前。

艰难起步,在摸索中不断改良

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任何创新研究都不是一蹴而就的,没有先例可循、从零开始的国产瓣膜设计研发肯定更是如此。

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“VenusA-Valve之所以经得起历史检验与国际认可,与当时我们不仅把病人安全放在首位,而且发现问题,高润霖院士带领团队及时与Horst教授和厂家共同商量、不断改进有关系。”

作为当时的冠心病中心主任,杨跃进教授在产品研发过程中,需要考虑更多的问题,面对更多的压力。
“一方面担心技术成熟度,另一方面要想方设法保障病人安全。”杨跃进教授这样感慨道。
”技术方面,Horst教授一直不遗余力的用细腻的技术教导大家,整体过程非常清晰。当时我们对于产品是‘两眼一抹黑’,有不懂的就问,遇到问题Horst教授也积极帮我们解决,进行改进,所以非常感谢Horst教授。”
对于最关键的病人安全问题,也是杨跃进教授着重把关的点。“病人安全若不能保障,不仅伤害病人及家属,也可能造成国产瓣膜研发上走弯路,甚至损害阜外医院团队的信誉,我作为当时的冠心病中心主任,责任最大,压力最大,因此,这方面一直是我把关的重点!”
功夫不负有心人,在杨跃进教授坚持安全第一,稳慎为先的大原则下,VenusA-Valve瓣膜临床研究30天病死率保持了只有5%的低位好成绩,不仅使得产品顺利获得批准上市,同时也为阜外医院向TCT转播TAVR手术奠定了坚实基础。
高润霖院士也提到,临床试验过程中,要不断对产品进行改进,不断进行摸索,使产品完善,才能圆满完成临床试验。在VenusA-Valve临床试验的过程中,因为不是用一个成熟的上市产品去做,所以就要根据临床体验对产品不断进行改进,在临床试验的101例病人中,产品做了明显改进。特别是在有选择的将二叶瓣纳入入选标准以后,二叶瓣病人钙化严重,一般的径向支撑力撑不住,就和厂家专家研究增加强度,效果变得非常好。
下好安全这盘“先手棋”,不断摸索、不断调整、不断改良,才成就了VenusA-Valve的高品质和可信赖。


从0到1,是责任和勇气
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从2012-2022,从研发到临床,从举步维艰到蓬勃发展,回望中国首款TAVR瓣膜的研发,是不惧挑战、是果敢向前,也是中国心血管人坚持梦想,勇于创新的成果。
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正如徐波教授所说:“现在看来大家可能觉得每个新的瓣膜研发都要做这项研究,但意义太不一样了,这里面要承担多么大的责任和多大的勇气,才能做这件事情,这绝不是简单的一个器械创新,或者简单地做某一项药物支架的临床试验所能比拟的,所以我觉得这方面的意义是非常大的。”
除了医生和企业,最要感谢的,还有患者。
要感谢那些最早为这项事业,做贡献的病人们,在我国完全不掌握这项技术的时候,他们能够提供信任,非常了不起。
从0到1,是开创先河;从1到万,是见证崛起和腾飞。
可以说首款国产瓣膜的成功研发,开创了国产瓣膜研究的先河,为其他瓣膜的开发提供了很多参考,对国家整个行业的发展起到了很大的促进作用,用国产的中国“智造”照亮了中国TAVR的未来发展道路。

从2012-2022,

十年间,TAVR在中国迅速发展,超万例患者受益。

TAVR技术已经从“婴儿”发展到“成年”,相信这个技术在全世界医生的共同努力下,一定会进一步发展,技术进一步成熟,为更多病人服务。

希望中国医生在TAVR世界的大家庭中继续做出自己的贡献,特别是在二叶瓣严重钙化的病人中摸索我们的经验,为世界提供中国的经验。

“我希望,年轻医生能够努力向前,继续创造TAVR的辉煌。”
高润霖院士在最后,对中国TAVR的未来,对年轻一代的TAVR术者们,寄托了美好的期待和祝愿。

专家简介

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高润霖

中国医学科学院阜外医院

中国工程院院士。现为国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院研究员,博士生导师。曾任该院院(所)长,中华医学会心血管病学分会主任委员,中国医师协会副会长等。

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杨跃进

中国医学科学院阜外医院

主任医师、教授、博士生导师,中国医学科学院阜外心血管病医院副院长,兼任冠心病中心主任。

担任海峡两岸医药卫生交流协会副会长、心血管专业委员会主任委员,中华医学会心血管病分会副主任委员,美国心脏病学院会员(FACC),欧洲心血管学会会员(FESC •《中华心血管病杂志》副总编及其它20多家杂志的编委、副总编。在国家级和国际级专业杂志上发表学术论文100 余篇,其中第一作者50余篇,荣获中国医学科学院科技进步奖、国家科学进步二等奖多项;医疗成就奖和全国优秀论文奖8项。

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吴永健

中国医学科学院阜外医院

北京协和医学院教授、博士研究生导师,中国医学科学院阜外医院心血管内科主任医师。中国致公党党员,中国医学科学院阜外医院心血管内科主任医师,冠心病中心主任、结构性心脏病中心副主任、冠心病二病区主任,阜外医院学术委员会委员。

主要从事冠心病和老年瓣膜性心脏病介入治疗及其相关研究。国家卫生健康委员会冠心病介入培训基地主要负责人。

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徐波

中国医学科学院阜外医院

高级工程师、研究员(资格),中国医学科学院阜外医院介入导管室主任,国家心血管疾病临床医学研究中心副主任、心血管介入诊疗影像分析核心实验室负责人;国家心血管病专家委员会委员;中国介入心脏病学大会(CIT)秘书长、中国心脏大会(CHC)常务副秘书长。获得国家科学技术进步奖二等奖等10项奖励,发表SCI文章424篇,设计、主持、管理心血管介入诊疗临床研究85项。

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