TCT 2021丨韩雅玲院士牵头OPT-PEACE研究：不同抗血小板治疗方案对胃肠道损伤影响的双盲随机试验

2021-11-07 08:09

作者梅迎晨　范军

审校刘巍

北京积水潭医院

研究背景

随着接受经皮冠脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者数量日益增多，PCI术后因需要长期口服抗血小板药物而发生消化道黏膜损伤及出血，甚至发生危及生命的大出血已成为临床常见的难题。此外，对于抗血小板治疗后胃肠道损伤的发生率和类型知之甚少，由北部战区总医院韩雅玲院士发起的涉及心内科、消化内科两大科室协作的OPT-PEACE研究填补了此项空白。该研究针对稳定性冠心病或GRACE评分＜140分的非ST段抬高的急性冠脉综合征患者，在置入新一代药物洗脱支架后不同抗血小板方案患者胃肠道黏膜损伤的情况进行研究，从而为临床抗血小板治疗方案的选择提供参考。

研究目的

应用安翰磁控胶囊内镜对比冠状动脉支架植入后不同抗血小板策略对胃肠道黏膜损伤发生率及类型的研究。

研究方法

OPT-PEACE是一项多中心，随机，双盲的研究。在2017年7月13日至2019年7月13日期间，该研究共纳入783名符合条件的低出血风险患者接受了经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和6个月双联抗血小板药物治疗（DAPT）。

纳入标准为：1）年龄18-80岁。2）稳定性心绞痛或GRACE评分＜140急性非ST段抬高型急性冠脉综合征患者。3）植入药物涂层支架。4）完全血运重建。5）计划双联抗血小板药物治疗6个月。6）同意参加此项研究。7）同意遵守所有的研究程序。8）签署书面知情同意书。排除标准：1）ST段抬高型心肌梗死。2）左主干病变。3）一年内植入冠脉支架。4）第一代药物涂层支架（DES）或全吸收式生物血管支架(BVS)。5）植入大于4个支架。6）既往有支架内血栓形成病史。7）消化道出血或溃疡病史。8）不正常的消化道解剖结构。9）胶囊内镜检查的禁忌症。10）严重的痔疮。11）LVEF＜40%。12）肾功能不全（eGFR＜30ml/min）。13）活动性肝炎或ALT大于三倍增高。14）难以控制的高血压（＞180/110mmhg）。15）血色素＜100g/L或血小板计数＜100*109/L。16）计划应用PPI或胃肠道保护剂。17）需要应用口服抗凝药物。18）不能完成双联抗血小板药物治疗至12个月。19）强制应用双联抗血小板药物大于6个月。20）预计生存期＜12个月。21）MRI检查的禁忌症。22）孕妇或一年内计划怀孕。23）可能影响研究过程的情况。24）一年内计划手术。25）服用铁补充剂。26）已参加其他临床试验。

本课题的创新之处在于应用我国自主研发的胶囊内镜磁控机器人技术（上海安翰医疗，图1），其作为一种无创、不需要停用抗血小板药物、与标准上消化道内窥镜准确性相当以及可评估整个胃肠道的精准监测胃肠道损伤的手段，在基线、PCI术后6个月、12个月分别进行三次胶囊内窥镜检查。在第二次胶囊内窥镜检查后，505例无胃肠道溃疡或出血的患者被随机分配到28个中心，分别接受阿司匹林加安慰剂(n=168)、氯吡格雷加安慰剂(n=169)或阿司匹林联合氯吡格雷(n=168) 6个月。

图1 磁控胶囊内窥镜系统

主要终点事件为入选后12个月内胃和小肠粘膜病变（包括粘膜糜烂、溃疡或出血）的发生率。

次要终点事件：1）12个月内临床严重的消化道黏膜损伤和出血（BARC types 1-5）。2）12个月内靶病变失败率（心原性死亡、靶血管心肌梗死以及靶病变血运重建等）。3）12个月内的全因死亡/急性心肌梗死/支架血栓形成。流程图（图2）

图2 实验设计及流程图

研究结果

在为期12个月的胶囊内镜随访观察中发现胃肠道黏膜损伤变化是动态的（图3）。与双联抗血小板（DAPT）相比，单联抗血小板治疗(SAPT) 12个月胃肠道粘膜损伤更小(94.3% vs 99.2%， P=0.02)（图4）。阿司匹林和氯吡格雷单药治疗效果相似。在随机分组的68例无胃肠道损伤(包括无糜烂)患者中，SAPT与DAPT相比造成的胃肠道损伤更少(68.1% vs. 95.2%，P=0.006)，包括更少的新生溃疡形成(8.5% vs 38.1%，P=0.009)（图5）。本研究未发现包括全因死亡、急性心肌梗死、再次血运重建、支架内血栓形成等缺血事件的发生。与DAPT组相比，SAPT组6 -12个月的临床胃肠道出血事件更少(0.6% vs. 5.4%， P=0.001)（图6）。

图3 胃肠道黏膜损伤是动态改变的

图4 主要终点事件（6个月或12个月）

图5 主要终点事件-亚组分析（6个月时无消化道损伤患者）

图6 临床结局--出血事件

研究结论

尽管消化道出血的风险很低，但几乎所有接受抗血小板治疗的患者都发生了胃肠道损伤，尽管明显的出血并不常见。DAPT治疗6个月后，单联抗血小板（阿司匹林或氯吡格雷）治疗相比双联抗血小板（阿司匹林联合氯吡格雷）治疗持续至12个月比较胃肠道黏膜损伤及临床出血事件更少。OPT-PEACE研究的发现对胃肠道粘膜损伤的预防及优化抗血小板治疗类型和持续时间的临床决策有重大价值。

研究意义

PCI术后采用双联抗血小板治疗维持12个月是目前国内外指南都常规推荐的标准治疗方案。近年来，关于如何平衡缺血风险与出血风险，在确保PCI术后患者疗效的前提下，如何选择更安全的抗栓策略一直是目前研究的热点，在今年的TCT大会上，由韩雅玲院士领衔发起的OPT-PEACE研究比较了低危患者中，在半年标准双抗的基础上，改为SAPT与传统DAPT抗栓方案的疗效与安全性，这一研究的特色是首次采用了我国自主研发的胶囊内镜磁控机器人技术对患者服药期间的全胃肠道进行多次无创，无痛检查，更为详尽的评估了抗血小板治疗后消化道黏膜的损害程度，为今后抗栓治疗的策略提供了强力的循证依据，临床意义十分重大。

该研究的结果也是既在意料之中，也有意料之外。总体结论是，PCI术后，半年标准双抗后，改为SAPT与DAPT相比，包括全因死亡、急性心肌梗死、再次血运重建、支架内血栓形成等缺血事件两组间没有显著性差异。而安全性方面，与DAPT组相比，SAPT组6 -12个月的临床胃肠道出血事件更少。这一结果定会为今后PCI术后抗栓策略提供重大指导，也会为指南的更新提供强力依据。意料之外的是，在分别用阿司匹林与氯吡格雷的单抗方案中，在胃肠道损伤方面，没有看到两者间的区别，这与之前普遍认为的氯吡格雷相比于阿司匹林胃肠道副反应更少的概念相左，不仅如此，氯吡格雷在出血事件方面，相比于阿司匹林有增加的趋势，这似乎更加巩固了阿司匹林的一线抗血小板地位。我们也更加期待利用这一胶囊内镜磁控机器人技术，进一步评估新一代P2Y12受体拮抗剂与传统抗血小板药物的抗栓疗效与安全性。

TCTMD 对本研究的评论

OPT-PEACE随机试验的数据显示：早期所有PCI患者，即使是那些出血风险较低的患者，在接受双重抗血小板治疗(DAPT)时，至少会出现一些胃肠道损伤。然而，那些在6个月后改用单一药物(无论是氯吡格雷还是阿司匹林)的人比那些继续服用DAPT一年的患者胃黏膜的损害更小。然而，DAPT和单一抗血小板疗法(SAPT)在临床上都很少出现明显的消化道出血。

OPT-PEACE试验中使用磁控胶囊(安翰医疗技术公司)进行内窥镜检查。该设备以2毫米的增量引导，视角改变3°，与标准上消化道内窥镜检查的准确性相匹配，并可以评估整个小肠。

主要研究者之一中国沈阳北部战区总医院医学博士李毅在TCT 2021的新闻发布会上说。“消化道出血是抗血小板治疗最常见的主要并发症，然而关于它的流行和变异的细节知之甚少，“主要是因为在这种情况下标准内窥镜的使用非常有限”。该研究不仅提供了为抗血小板治疗补充了胃肠黏膜损伤的信息，还可以为未来关于如何保护服用抗血小板药物的患者的保护胃肠道的研究方向提供信息。其研究结果对于胃病预防的决策以及优化抗血小板药物的类型和持续时间具有重要的有价值的。李毅同时指出磁控胶囊内窥镜的最佳应用将是高危患者-而不是在OPT-PEACE研究中研究的低风险患者。每个手术的系统成本约为3000元人民币(约合400美元)。

John A.Bittl医学博士(AdventHealth Ocala，FL)与康涅狄格州纽黑文耶鲁医学院胃肠病专家Loren Laine为JACC的这篇论文撰写社论：他们称赞了这项研究的独特设计，即只有在DAPT后6个月被证明没有胃肠道损害的患者才被随机分为单用或双联方案。“由于其系统性的方法，使我们能够得出一些我们以前无法真正得出的结论。氯吡格雷引起的胃肠道损伤与小剂量阿司匹林相当。我们一直认为DAPT中胃肠道损伤的罪魁祸首是小剂量的阿司匹林，但结果发现氯吡格雷也同样糟糕，”Bittl预测普拉格雷和替格瑞洛在这方面的危害将和氯吡格雷一样。OPT-PEACE只关注低风险患者。但Bittl评论说，对于那些出血风险较高的患者，越来越多的证据-例如：MASTER DAPT,GLOBAL LEADERS,SMART CHOICE,STOPDAPT-2和TWILIGHT支持在大约1到6个月内从双重抗血小板治疗转向单一抗血小板治疗。目前的研究支持了这一战略。

“Bittl和Laine在他们的社论中断言，这些结果“应该迫使心脏病专家开始像胃肠病专家一样思考”。他们写道：“众所周知，接受PCI的患者有消化道出血史是出院后出血的最大危险因素，这本身就是比心肌梗死更能预测死亡率的因素。”他们还补充道，“因此，在PCI术后1-3个月的DAPT后，高出血风险的患者应该考虑进行SAPT，只要他们仍然处于缺血事件的低风险中。他们还应该接受质子泵抑制剂治疗。”然而，他们也同时指出，该文章所发现的糜烂的“几乎无处不在的外观”表明，它们可能不是胃肠道损伤的常见标志。Bittl和Laine解释说：“有些侵蚀可能是由其他原因造成的，或者是一个太敏感、太具体、太容易被过度阅读的发现。”对轻度粘膜糜烂的系列评估不太可能在日常实践中被证明是有用的。“真正重要的是还是上消化道出血和有症状的溃疡。因此，粘膜损伤率高的背景是一个有趣的研究发现，但临床意义不大。Bittl指出，这并不会破坏这项研究的信息，即单一抗血小板治疗更安全。从总体上看，“单独使用阿司匹林或氯吡格雷进行抗血小板治疗可能会使胃肠道损伤的风险比不使用任何药物的风险增加一倍。”最重要的是，如果你从单一抗血小板治疗转为双重抗血小板治疗，大出血和胃肠道损伤的风险会增加至少60%或更多。但你必须在风险和发生缺血事件的可能性之间进行权衡。这也为今后的研究指明了方向。基于这项研究和其他研究，Bittl说：“我们现在开始相信，引起粘膜损伤的不是抗血小板药物的直接胃肠道毒性，而可能是它们的抗血小板作用。由于替格瑞洛是一种比氯吡格雷更有效的抗血小板药物，因此(研究)将是很重要的。”

Roxana Mehran医学博士(纽约州西奈山伊坎医学院)主持了新闻发布会，她说，让她印象最深的是阿司匹林和氯吡格雷在选择方面没有区别。氯吡格雷和阿司匹林之间的胃肠道损伤应该是不同的。我们在这次试验中没有看到这一点，“Mehran说，这表明这种比较可能效力不足。服用氯吡格雷和阿司匹林的患者有更多出血的趋势(8.3%对3.6%)。”

Pascal Vranckx，医学博士 (Hartcentum Hasselt，比利时)说：“坦白讲，我会预料到相反的情况。我本以为服用阿司匹林比服用氯吡格雷会有更多的糜烂。但我必须说，这项研究设计的创新设计让我大吃一惊。然后，如果你看一看时间，这些侵蚀确实在减少，这是我不太理解的。”Vranckx观察到，即使出血没有上升到BARC的水平，至少这项技术应该会发现一些微小的差异。李毅教授对此也表示赞同。

作者简介