余江涛1，白 元2，秦永文2
（1 德国科布伦茨和蒙塔鲍尔天主教联合医疗中心；2 上海长海医院心内科）
2021年8月30日，备受瞩目的Amulet IDE临床试验结果由来自美国堪萨斯城心律研究所和研究基金会的Lakkireddy医生在2021年欧洲心脏年会上公布，同时也在Circulation杂志刊登。
这项临床研究是一项前瞻性、多中心、随机对照研究，从2016年9月开始启动，拟通过与塞式Watchman （2.5代）封堵器的头对头比较，评价盖式Amulet封堵器在房颤卒中预防方面的安全性和有效性。同时，还需特别指出的是，该临床研究属于美国食品药品监督管理局（FDA）批准的IDE（Investigational Device Exemption），即试验用器械豁免，因此，基于该试验的结果，FDA也于近期批准了Amulet左心耳封堵器的临床应用。
Amulet IDE的18个月随访结果揭晓后，再次引发了封堵器之间的比较聚焦甚至是优劣之争。尽管行业内对该课题结果已经有不少的客观报道和解析，但笔者及团队仍觉得有必要再次结合临床试验和实践结果，来进一步深入解析，以期能够避免“片面”的分析而对一些术者造成困惑甚至是导致的临床具体决策干扰。
笔者认为这是国际上首个把两种最常用的左心耳封堵器进行比较的前瞻性RCT (randomized control trial) 研究，其研究结果对目前经导管左心耳封堵术（LAAC）的临床开展和未来发展有一定的现实意义和指导意义。为解惑排疑，正本清源，现主要从宏观的角度并着重于技术和理念的层面上来阐述如下。
01
背景介绍
为了更好地解析该课题，我们首先有必要来了解一下这两类左心耳封堵器的渊源和旅程：
（一）塞式封堵器: Watchman左心耳封堵器Watchman左心耳封堵器早在2005年就拿到欧盟的CE许可，自从2011年3月波士顿科学集团收购美国Atritech公司后，对该产品投入巨资和成立专门的专业研发团队，尽管期间出现有美国ev3公司推出的PLAATO左心耳封堵器的临床失败教训，仍然兢兢业业，不折不挠，其临床安全性通过规范流程的摸索不断提高，其临床有效性也通过多项RCT得到证实，可以称作为LAAC技术的“开路先锋”，该产品于2014年获中国药监局临床许可，2015年也获得美国FDA的临床应用许可。
尤其可贵的是该公司在此基础上进一步研发，将Watchman左心耳封堵器进行大尺度的“脱胎换骨”，将一些盖式封堵器的优点吸收融合，打造出Watchman FLX左心耳封堵器。
笔者有幸作为国际上屈指可数的第一代Watchman FLX的临床“试航员”，经过反复探索，和研发团队无数次沟通，最后形成更成熟的第二代Watchman FLX，该产品已经于2019年获欧盟临床常规应用许可，于2020年获美国FDA临床常规应用许可，而且已经在欧盟完全淘汰替换了传统的2.5代Watchman左心耳封堵器, 有关第二代Watchman FLX的大样本注册观察研究已经以更安全和更有效的循证医学结果公之于众， 期待不久登陆中国临床。
（二）盖式封堵器: ACP (Amplatzer Cardiac Plug) & Amulet 左心耳封堵器
ACP是由美国AGA公司研发的衍生产品，该公司主要是以出品房间隔缺损封堵器和卵圆孔未闭封堵器著称，ACP封堵器于2008年获取欧盟的CE许可，2016年获中国药监局临床许可，迄今没有获取FDA临床许可。
此后，在其基础上相对改进后的新一代产品Amulet封堵器开始临床试用，然后由其新东家圣犹达医疗（St. Jude Medical）公司于2013年申请到欧盟的临床应用许可，此后该封堵器在欧洲得以广泛应用。
2016年12月27日，美国联邦贸易委员会正式批准雅培医疗（Abbott）收购圣犹达医疗公司。由Abbott公司发起了Amulet IDE试验，并基于此，2021年8月美国FDA正式批准该封堵器临床应用。
02
两大类型左心耳封堵器的前期临床循证探索之路
对左心耳封堵器Watchman和ACP之间的“head to head”的临床数据库大样本（532例）配对比较两年观察结果（WATCH at LAAC trial）已经由笔者（余江涛）的团队和瑞士Meier教授团队于2020年在知名的Europace期刊上发表公布，回顾性比较分析揭示，这两类封堵器之间在有效性、安全性以及临床受益性三大指标上没有明显的统计学差异。
但是迄今一直缺乏以ACP或者Amulet为主的大样本前瞻性RCT临床课题，导致LAAC循证医学范围内长期以来出现Watchman封堵器“一枝独秀”的局面。Amulet IDE研究是业内人士千呼万盼姗姗来迟的第一个前瞻性盖式封堵器RCT课题。
03
Amulet IDE试验再次证明了LAAC术可以有效预防房颤卒中
Amulet IDE试验共纳入了1878名房颤患者，按1:1的比例随机植入Amulet封堵器或Watchman TM 2.5封堵器，其主要有效性终点为18个月内缺血性卒中或系统栓塞事件。
两组患者的CHA2DS2-VASc评分分别是4.5±1.3（Amulet）和 4.7±1.4（Watchman TM 2.5），因此均属于卒中的高危人群，粗略计算这些患者的年卒中发生率在7%左右，但试验的结果显示，两种封堵器组的栓塞事件发生率均为2.8%，其中缺血性卒中的发生率，Amulet组为1.67%/年，Watchman TM 2.5组为1.94%/年。
由此可以看出，不论使用哪种器械进行LAAC，均可大幅降低房颤患者的卒中和血栓事件发生率，LAAC对房颤卒中的预防作用从该课题的角度来看也毋庸置疑。
04
Amulet IDE试验再次展示了LAAC术的技术可行性
与传统的冠脉介入、先天性心脏病介入等技术相比，LAAC术尚属新兴领域，尤其在国内心脏介入领域尚未完全普及。从技术本身而言存在一定的风险和学习曲线。
此次公布的Amulet IDE试验中公布了三个与左心耳封堵技术操作相关的试验终点。
第一个是 Device success率，即封堵器释放和植入的位置正确。两组分别是98.4%（Amulet）和 96.4%（Watchman TM 2.5）。
第二个是Technical success率，即无器械相关的并发症，同时经食道超声心动图未提示封堵器周围存在5mm以上的残余漏。两组分别是97.2%（Amulet）和 95.3%（Watchman TM 2.5）。
第三个是Procedural success率，即封堵器顺利植入，无整个手术操作相关的并发症（但不包括器械脱落），两组分别为96.0%（Amulet）和 94.5%（Watchman TM 2.5）。
上述三个终点的数据在两个封堵器组均相近，且都在94%以上，成功率很高。特别需要指出的是，该试验共有78家美国的医学中心和30家美国以外的其他地区医学中心参与，而78家美国中心为整个试验提供了1598例患者。
也就是说，大部分患者的手术由美国术者完成，这些术者对Watchman TM 2.5封堵器的操作技术较为熟悉，但对Amulet封堵器的操作技术不如欧洲等地的术者熟练，但这基本上没有影响到手术操作的成功率，这就在另一方面证明，经LAAC术虽有难度，但容易学会、容易推广普及，有很好的技术可行性。
05
Amulet IDE试验提供了未来左心耳封堵器的设计和改进的思路
人类的左心耳形态各异，此外每位房颤患者的临床特征如合并疾病、既往病史也不尽相同，因此单一形状或结构的左心耳封堵器尚不足以完成所有的LAAC手术。这就需要临床专家和研发企业根据临床实践中发现的问题和手术遇到的困难来不断对现有封堵器的结构和材料及性能不断进行改进。
Amulet IDE临床试验的结果也为左心耳封堵器的进一步改进提供了很好的思路。
从封堵器植入的成功率来看，Amulet组为98.4%，略高于Watchman TM 2.5组。分析其中可能的原因，主要首先是Amulet封堵器的型号较多，从16mm到34mm共8种型号，其次，其双盘式结构对于浅心耳也有一定的优势。由此可以看出，未来左心耳封堵器的设计，首先要有各种尺寸大小的封堵器，不仅能封堵开口非常小的心耳，而且要可以应对超大开口的心耳。
此外，还需对封堵器的固定机制进行改进让其能够适合封堵浅心耳，同时确保稳定性。Watchman TM 2.5的下一代产品Watchman FLX已意识到上述问题，因此其封堵器的尺寸范围也更新为20mm到35mm，同时在封堵器周围设计了两排倒钩，大大增加了稳定性。但倒钩的设计也关系到手术安全性，在Amulet IDE临床试验中，围术期手术相关的并发症方面，Amulet组高于Watchman TM 2.5（4.5% vs. 2.5%）。
从具体原因来看，主要的并发症是心包积液和器械脱落。Amulet组有6例器械脱落，Watchman TM 2.5有2例。虽然试验研究者认为这可能与术者的操作经验相关，因为美国的术者与欧洲术者相比，其Amulet封堵器的操作经验较少，可能导致了围术期并发症发生率偏高。但Amulet封堵器的倒钩设计可能也需要进一步改进。因为在Amulet组，迟发的心包积液明显增加，共有10例，而对照组仅1例。虽然与术后抗凝有一定相关，但也提醒我们要改进封堵器的倒钩设计，如倒钩的角度和长短等关键细节。
在这方面，Watchman FLX以及中国的新型左心耳封堵器如先健公司的LAmbre和普实医疗的LACbes均有自己独特的倒钩设计，手术成功率高，安全性好，其远期效果正在进一步观察中。
06
Amulet IDE试验比较了左心耳封堵术后的不同抗栓策略的出血风险
Amulet组在术后接近80%的患者使用双联抗血小板治疗，近10%的患者采用华法林或新型口服抗凝药。在随访9个月时，90%的患者均为单抗，此趋势一直维持至随访18个月。而Watchman TM 2.5组的大多数患者在术后45天之内均采用抗凝方案，随访9个月时，与Amulet组类似，大多数患者为单抗治疗。但该研究结果显示，18个月随访期间，两组患者在大出血事件上无差异（Amulet 11.6% vs 12.3% Watchman TM 2.5）。
因此，以往我们通常认为抗凝出血风险会高于双抗，但在此试验中，这两种抗栓方案的出血风险类似。这一结果也为临床医生在未来临床实践中，选择哪种抗栓方案提供了一定的参考，在一定程度上缓解了临床医生对抗凝带来出血风险的恐惧，同时也高度重视双抗带来的出血风险。
07
Amulet IDE试验指明了今后开展左心耳封堵临床研究的方向
Amulet IDE试验的分析指标较为详细，很多细节问题值得进一步探索和推敲。比如，封堵器周围残余漏的问题，该研究对术后45天通过独立的中心实验室评估左心耳封堵术后器械周围残余漏，以5mm为界限，超过5mm的残余分流在Amulet组为1%，Watchman TM 2.5组为3%，然而两组的主要有效性终点却未见差异，也就是说影像学评估上残余漏的出现，并未影响到临床结局，未增加临床事件。
这就提醒我们从事左心耳封堵的术者应重新审视和定义封堵器周围残余漏的问题。盘式和塞式封堵器的残余漏其评价标准可能不能一概而论，应基于不同的影像手段来进行评价，因此笔者认为对该课题报道的45天两类封堵器封堵率的差别比较结果没有必要去大力渲染而贸然下定论。
此外，Amulet IDE试验中，两组患者术后抗栓方案不同，但两组的器械相关血栓（DRT）发生率相似（3.3% vs 4.5%）。然而从器械相关血栓发生时间来看，则均发生在多数患者转换为抗血小板药物的阶段，这在一定程度上也说明了抗凝有助于减少或预防器械相关血栓，为今后探索DRT的预防和处理提供了帮助。
所以，从Amulet IDE试验结果看出，封堵器周围残余漏、封堵器相关血栓均复杂，影响因素众多和评价手段复杂，值得在未来进一步深入研究。深入分析该试验的数据，也能带给我们更多的思考和启发。
08
有关手术操作时选择封堵器的几点体会
笔者体会针对锥形的左心耳结构和开口边缘凸凹不平明显的左心耳选择塞式封堵器做起来容易，封堵效果也好，反之对深度不够和工作轴线不佳的左心耳结构选择盖式封堵器操作起来可能会简便些。另外在选择盖式封堵器还要附加注意顾及左心耳开口和二尖瓣环以及肺静脉开口的关系。因此，两种类型的封堵器在临床应用有一定的互补作用，如果能根据左心耳的形态选择与其解剖结构和周边情况匹配的封堵器可降低操作难度和提高封堵的成功率。
09
结语
总之，Amulet IDE课题以RCT的方式提示盖式封堵器和塞式封堵器的临床安全性和有效性相似，和2020年公布的WATCH at LAAC trial结果类似。填补了该领域的临床研究空白，回答了左心耳封堵器之争的一些具体问题。但是该课题中的比较对象—— Watchman 2.5封堵器, 在欧洲、美国乃至中国临床已经或者即将淘汰，其脱胎换骨的新一代产品Watchman FLX封堵器提供的优良临床数据看似超过Watchman 2.5封堵器，相信左心耳封堵器之间谈优论劣之争会继续延续到下一个循环。
笔者认为LAAC术尽管经历了十几年的临床探索，其在各欧美专业学会指南的循证医学等级还有待于大大提升，这就强烈要求我们各界人士携手共进，精诚合作，尽可能减少和避免“内耗”，尽可能多做一些共同提升LAAC技术等级的优质循证医学研究。我们确信“一枝独秀不是春，百花齐放春满园”，LAAC技术的春天已经降临。
LAAC是一项具有“雪中送炭”意义的心脏介入技术，尤其适合于医疗资源分配不均匀的国家和地区，期待LAAC术以“一劳永逸”的替代疗法在各方人士的通力支持和精诚合作下继续为越来越多的房颤患者保驾护航，造福终身。
专家介绍
德籍华裔心血管病专家。现任德国科布伦茨（Koblenz）和蒙塔鲍尔（Montabaur）天主教联合医疗中心内科及心脏医院（代理）院长，高级医师总管，心导管室主任。为当今国际左心耳封堵术的顶级大师和领军人物，中国常规开展左心耳封堵技术的引路人和启蒙老师。
国内知名心血管介入诊疗专家，上海市长海医院心血管内科主任医师、教授、博士生导师。中国人体健康科技促进会结构性心脏病委员会名誉主任委员。国际首例对称性膜周部室间隔缺损封堵器的研发与推广者。LACbesÒ左心耳封堵器全球带教授证官，两次获得国家科技进步二等奖。全军育才奖金奖获得者。分别获得上海市科技进步一等奖和上海市医学科技一等奖。
上海市长海医院心血管内科副主任，副主任医师，副教授，硕士生导师。中国人体健康科技促进会结构性心脏病委员会副主任委员。中华医学会心血管病分会结构性心脏病学组委员。获军队科技进步二等奖和上海市医学科技二等奖各一项。
Watchman 左心耳封堵器
versus
Amulet左心耳封堵