记者：HUYGENS研究的主要观察指标是最小纤维帽厚度和最大脂质弧，请问不同的观察指标具有怎样的临床意义和价值？

葛均波院士：其实在HUYGENS研究结果发布之前，我们就能够预料到其结果。1994年第一项他汀降脂研究即4S研究发表，随后CARE、LIPID以及IMPROVE-IT等一系列研究陆续发表，证实了高血脂人群降低胆固醇会减少临床事件（包括临床硬终点死亡率）的发生。能够让我们预测HUYGENS研究结果的是REVERSAL研究和ASTEROID研究，这两项研究开展时OCT尚未用于临床，是采用血管内超声观察强化降脂后斑块体积的变化。HUYGENS研究的一个独特之处是将最新的强力降脂药物PCSK9抑制剂依洛尤单抗用于急性冠脉综合征（ACS）。我们知道ACS的发生与斑块性质直接相关，包括纤维帽厚度和脂核大小等。临床中存在一些尚未得到很好解决的领域，譬如我们现在用血流储备分数（FFR）来评估狭窄缺血的程度，决定是否需要介入治疗，但FFR虽然可以预测部分预后，却不能预测不稳定斑块导致急性事件发生的情况。因此我们需要在了解冠脉狭窄情况的同时，明确斑块本身的性质。

记者：HUYGENS研究是一项采用OCT来评估终点的研究，结果证实应用依洛尤单抗可以增加最小纤维帽厚度和减低最大脂质弧，您对这一研究结果如何评价？

葛均波院士：HUYGENS研究设计是在ACS患者中观察强化降脂是否获益。这些患者入组后接受最大耐受剂量（高强度、中等强度或低强度）他汀治疗，研究期间90%以上的患者接受他汀强化降脂治疗，并随机分组接受安慰剂或依洛尤单抗（420 mg，每月1次）皮下注射，1年随访时采用OCT对靶血管进行检查。20年前我们将血管内超声称为活病理检查，因为它可以像病理检查一样，直接观察到患者的斑块情况。血管内超声的轴向分辨率约为100 μm即0.1 mm，侧向分辨率约为200~250 μm（0.25 mm）。但OCT分辨率达到10 μm（0.01 mm），可以更准确地评估纤维帽厚度、脂核大小以及纤维帽的夹角，而血管内超声的分辨率不足以检测这些指标。临床发现，纤维帽厚度＜65 μm（0.065 mm）的斑块极易发生破裂，当然斑块破裂还取决于脂核大小。HUYGENS研究的发现令人欣喜，ACS患者应用依洛尤单抗后，纤维帽厚度增加，使斑块更加稳定，这就避免了斑块破裂。HUYGENS研究观察时间较短，病例数较少，还不能得出硬指标即死亡率的降低，但观察到替代指标即斑块组成包括纤维帽厚度以及纤维帽弧度的变化，实现了不稳定斑块向稳定性斑块的转归。也许未来通过三维重建或更大的样本量，我们可以观察到斑块体积的缩小。

记者：从药物作用机制的角度考虑，您认为HUYGENS研究澄清了怎样的降脂真相？

葛均波院士：很多临床药物都是先在动物实验中探明机理，然后开展临床试验，明确带来临床改善后，再推向市场。降脂类药物如他汀和PCSK9抑制剂，在观察到临床事件的改善后，通过REVERSAL研究、ASTEROID研究以及GLAGOV等进行机理探索。机理探索尤其在活体或人体中的探索是比较难的研究，要可重复，而且不能给患者造成太大损伤和危害。HUYGENS研究澄清了以往FOURIER研究所观察到的依洛尤单抗带来临床益处的机理，即增加了斑块的稳定性。

记者：HUYGENS研究显示应用依洛尤单抗，LDL-C可降低至28.1 mg/dl，这样的结果对今后的临床研究或实践工作会带来怎样的启发与思考？

葛均波院士：ACS患者强化降脂情况下，加用依洛尤单抗使LDL-C降至28.1 mg/dl，是否会有不良后果很难预知。但起码我们知道，FOURIER研究随访这么长时间（2.2年），最低LDL-C水平降至19 mg/dl，未观察到非常严重的事件发生。临床数据的不断增加也会给我们带来新的答案。这让我想起2015年时我曾经写的一篇推测文章，1994年4S研究以来这么多年的临床数据都指向了同样的方向，即LDL-C水平越低越好，那么多低算低？细胞膜本身合成以及突触构成需要多高的LDL-C水平？新生儿刚出生的LDL-C水平究竟是多少？这么低的LDL-C水平是否影响新生儿的生长？我们发现，新生儿无论男女，无论人种，LDL-C水平基本都在30~35 mg/dl。HUYGENS研究入组的是NSTEMI患者，并非正常人群，对这些患者的LDL-C水平，是否要求更低或者可能不需要这么低？是否可以减低依洛尤单抗剂量或者降低他汀治疗强度？这都是我们目前不能回答的问题。但有一个结论是肯定的，即HUYGENS研究给我们提供了一个新的治疗思路，在强化降脂情况下，加用依洛尤单抗进一步强化降脂，可以进一步稳定斑块，希望长期观察能证实其临床益处。提高患者生活质量，让患者生活更幸福，是我们医学追求的最终目的。

记者：临床实践中，LDL-C真的越低越好吗？依洛尤单抗将LDL-C降至低于1 mmol/L（40 mg/dl）的安全性如何？

葛均波院士：最近在《欧洲心脏病学杂志》上，心血管领域鼻祖Eugene Braunwald教授在一篇社论（editorial）中复习了我们目前对血脂的认识，提到 LDL-C水平＜1 mmol/L的情况。临床医学仍然充满很多未知，无论通过他汀、PCSK9抑制剂还是未来的小干扰RNA，将LDL-C降至低于1 mmol/L是否必要？降至这种水平会带来什么益处或者什么害处？临床决策是一个平衡的过程，要权衡利弊大小。目前的临床医学观察证据，从4S研究到几代他汀类药物以及新型降脂药物的研究证据，一致提示LDL-C越低越好。但低至＜1 mmol/L尚无更多证据。LDL-C降至零显然既不可能也不必要。但若新生儿胆固醇水平（30~35 mg/dl）接近1 mmol/L而能够健康成长，则将LDL-C维持在1 mmol/L以下，我认为应该是可行的或者可预期的，但是我们还需要更多的临床医学证据。