北三心文 | Evinacumab在难治性高胆固醇血症治疗中的作用（北医三院心内科团队）

2021-04-07 11:16

作者简介

医学博士，北京大学第三医院心血管内科副主任医师，中华医学会心血管病学分会临床研究学组委员，中国医师协会心血管内科医师分会国际交流学组委员。专业特长：冠心病及介入治疗，高血压病、高脂血症、心脏瓣膜病、心力衰竭等心血管常见疾病的诊治。参与编写《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019修订版）》、《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》、《中国骨髓腔内输液通路临床应用的专家共识》，参与编译多部专著，参与国家（十三五）重大慢性非传染性疾病防控研究专项子课题“冠状动脉支架内血栓防治关键技术研究”、首都特色基金“北京地区心脏骤停患者复苏骨髓腔输液应用现状调查及骨髓腔输液标准流程的开发和应用”等，担任中国介入心脏病学杂志、EHJ介入治疗期刊青年编委，CCI杂志中文版编委。已在国内外期刊发表论文二十余篇。

北京大学第三医院心内科在读专业学位博士研究生，心内科专科医师规范化培训在培学员，研究领域为心力衰竭及冠状动脉钙化的基础、临床研究。以第一作者发表SCI论文及核心期刊数篇。

研究背景

高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平是心血管疾病的重要危险因素。我国高脂血症患者达40.4%，且近10年呈逐步升高趋势。高LDL-C患者接受了最大耐受剂量临床降脂方案（如他汀、PCSK9抑制剂等），若没有达到推荐的LDL-C目标水平，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险仍然增加。高胆固醇血症控制不佳者多数患有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），此类患者ASCVD风险更高。血管生成素样3（Angiopoietin-like 3，ANGPTL3）通过抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶，在调节脂质代谢中发挥重要作用。2017年《新英格兰医学杂志》曾发表基因与血脂相关研究，证明ANGPTL3基因功能丧失的变异与血浆中甘油三酯、LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的降低有关^[1]。全人单克隆抗体Evinacumab可结合并阻断ANGPTL3的功能，从而模拟这种功能缺失型突变效应以达到降脂的目的。2020年末同样发表于《新英格兰医学杂志》的新的研究旨在评价杂合子家族性高胆固醇血症患者应用静脉注射（IV）或皮下注射（SC）Evinacumab两种治疗方式的有效性和安全性^[2]。

研究设计

在本项双盲、安慰剂对照的2期试验中，我们纳入了符合以下标准的患者：患或未患杂合子家族性高胆固醇血症，患难治性高胆固醇血症，并且筛查时的LDL-C水平≥70 mg/dL（合并动脉粥样硬化）或≥100 mg/dL（未合并动脉粥样硬化）。患者被随机分配接受皮下给药或静脉给药的Evinacumab或安慰剂（图1、2）。主要终点是Evinacumab与安慰剂相比，第16周时的LDL胆固醇水平相对于基线的变化百分比。

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图1 皮下注射组研究流程图

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图2 静脉注射组研究流程图

研究结果

共计272例患者被随机分配到以下各组：每周450 mg（40例患者）、每周300 mg（43例患者）或每2周300 mg（39例患者）Evinacumab或安慰剂（41例患者）皮下给药；或者每4周每千克体重15 mg（39例患者）或每4周每千克体重5 mg（36例患者）Evinacumab或安慰剂（34例患者）静脉给药。第16周时，在每周450 mg、每周300 mg或每2周300 mg Evinacumab皮下给药组中，LDL-C水平相对于基线的最小二乘均值变化与安慰剂组之间的差异分别为-56.0%、-52.9%和-38.5%（P <0.001）。在15 mg/kg或5 mg/kg Evinacumab静脉给药组与安慰剂组之间的差异分别为-50.5%（P <0.001）和-24.2%。各组在治疗期间的严重不良事件发生率为3%～16%（图3）。

图3 LDL-C水平的最小二乘平均百分比相对基线变化

研究结论

本研究结果显示在难治性高胆固醇血症患者中，Evinacumab的使用显著降低了LDL-C水平，在最大剂量时使LDL-C水平降低50%以上，且具有良好的耐受性。对于接受了标准降脂治疗的难治性高胆固醇血症患者，加用Evinacumab可更有力地降低LDL-C水平，以期达到指南推荐的LDL-C目标值，从而降低心血管事件风险及全因死亡率。本研究虽为相对单一种族背景下开展的小样本量、短周期研究，研究结论存在一定局限性。但对于已经接受他汀类药物为核心的降脂治疗的ASCVD高危患者，若仍无法达到指南推荐的LDL-C水平，除了联合依折麦布或PCSK9抑制剂，新的药物如Evinacumab将可辅助强化降低LDL-C治疗。

参考文献：

[1]Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL, et al. Genetic and Pharmacologic Inactivation of ANGPTL3 and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 Jul 20;377(3):211-221. doi: 10.1056/NEJMoa1612790. Epub 2017 May 24. PMID: 28538136; PMCID: PMC5800308.

[2]Rosenson RS, Burgess LJ, Ebenbichler CF, et al. Evinacumab in Patients with Refractory Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020 Dec 10;383(24):2307-2319. doi: 10.1056/NEJMoa2031049. Epub 2020 Nov 15. PMID: 33196153.

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