北三心文 | PCSK9抑制剂可降低需血运重建的复杂冠状动脉疾病发生风险（北医三院心内科团队）

2021-03-09 13:28

作者简介

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住院医师，医学博士。2018年毕业于北京大学医学部，2019年完成住院医师规范化培训。目前进行心血管内科专科培训。于中文核心期刊发表论文数篇。

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住院医师，专业型研究生在读。2019年本科毕业于郑州大学，同年至北京大学第三医院就读硕士研究生，并接受住院医师规范化培训。目前在投中文综述1篇。

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主任医师，医学博士。长期从事心内科的临床及超声心动图诊断工作，专业特长为高血压、高脂血症、冠心病、心力衰竭等心血管疾病的诊断、治疗。

摘要：

前蛋白转化酶/枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9i）为一种新型降脂药。现有研究表明，在应用他汀类药物的基础上，PCSK9i可显著降低人体内低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度，并通过诱导斑块消退的方式降低包括接受冠脉血运重建在内的一系列心血管不良事件的发生风险，改善患者心血管结局。而PCSK9i是否可降低需血运重建的复杂冠状动脉疾病的发生风险值得进一步研究。

本研究旨在稳定型粥样硬化性疾病患者中评估PCSK9i（依洛尤单抗，Evolocumab）在降低需血运重建的复杂冠状动脉疾病风险方面的价值。研究发现依洛尤单抗可使患者接受冠脉血运重建治疗的整体风险降低约22%，使患者接受复杂冠脉血运重建治疗（包括复杂PCI或CABG术）的风险降低约29%。即在他汀类药物的基础上联合应用PCSK9i，可降低患者需血运重建的复杂冠脉疾病发生风险。

研究设计

本研究的研究对象为FOURIER研究的入组人群。该研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入了27,564名年龄在40-85岁间的心血管疾病高危患者（罹患陈旧性心肌梗死、非出血性卒中或症状性外周动脉疾病）。全部入组者均已接受了至少为中等强度的他汀类药物治疗（折合阿托伐他汀治疗剂量≥20mg/日），有或没有合用依折麦布，且血脂水平均处于LDL-C≥70mg/dL或非高密度脂蛋白胆固醇≥100mg/dL的范围内。

研究的主要除外标准包括：

（1）入组前4周内新发心肌梗死或脑卒中；

（2）参加研究后3月内计划接受冠脉血运重建；

（3）陈旧性出血性卒中；

（4）eGFR＜20ml/（min·1.73m2）；

（5）NYHA分级为III级或IV级的心力衰竭；

（6）LVEF＜30%。

全部入组患者接受依洛尤单抗（140mg q2W或420mg q4W）或安慰剂皮下注射治疗。研究者对全部入组者进行了约2.2年的随访（IQR 1.8-2.5年），记录入组者在随访过程中接受冠脉血运重建的相关情况。

本研究将复杂PCI及CABG术统称为复杂冠脉血运重建。其中复杂PCI的定义与GLOBAL LEADERS研究中定义一致，即符合下列条件之一者即为复杂PCI：

（1）多支血管PCI；

（2）单次手术植入支架数量≥3；

（3）单次处理冠脉病变数量≥3；

（4）分叉病变且至少使用2个支架；

（5）长支架植入（＞60mm）。对于随访过程中多次接受冠脉血运重建治疗者，按其所接受复杂程度最高的血运重建术进行分类（本研究定义的血运重建复杂程度排序：CABG＞复杂PCI＞简单PCI）。

研究结果

在随访过程中，共有1,724名入组者接受了冠脉血运重建。其中1,482例接受PCI治疗，296例接受CABG治疗，54例曾先后接受了PCI及CABG治疗。共有632例入组者接受了复杂冠脉血运重建治疗，其中336例接受了复杂PCI治疗。详见图1。男性、糖尿病、外周动脉疾病、陈旧性心肌梗死、CABG术后及高基线LDL-C浓度为入组者需接受复杂冠脉血运重建的独立危险因素。

图1 入组者接受冠脉血运重建情况统计

与安慰剂相比，依洛尤单抗可显著降低入组者需血运重建的复杂冠脉疾病的发生风险。其可使入组者接受复杂冠脉血运重建治疗的风险降低约29%（HR 0.71，95%CI 0.61-0.84；P＜0.001）。

亚组分析表明，依洛尤单抗可使入组者接受复杂PCI治疗的风险降低约33%（HR 0.67，95%CI 0.54-0.84；P＜0.001），使入组者接受CABG术的风险降低约24%（HR 0.76，95%CI 0.60-0.96；P=0.019）。详见图2。

图2 依洛尤单抗可降低需血运重建的复杂冠脉疾病发生风险。

图（A）、图（B）及图（C）分别为复杂冠脉血运重建、CABG及复杂PCI的累计发生率曲线，图（D）详细列出了依洛尤单抗对不同冠脉复杂血运重建风险的影响。

此外，他汀联合依洛尤单抗治疗的获益会随着药物应用时间的延长而增加。本研究表明，他汀类药物+依洛尤单抗联合治疗，可使应用第一年的复杂冠脉血运重建相对风险降低29%，应用第二年的相对风险降低36%，应用两年以上相对风险降低41%。详见图3。

图3 他汀联合依洛尤单抗治疗的获益随着药物应用时间的延长而增加

研究结论与意义

对于ASCVD患者，他汀类药物+依洛尤单抗联合治疗可降低患者需血运重建的复杂冠脉疾病的发生风险，且该获益程度随着联合用药时间的延长而增加。

与接受简单冠脉血运重建的患者相比，接受复杂冠脉血运重建的患者手术相关并发症的发生率更高，且术后主要心血管不良事件发生风险较高。虽然复杂冠脉血运重建与临床结局间的关系可能受到患者基础情况的干扰，但血运重建手术时间的缩短及手术流程的简化显然有益于患者，且可能对减轻患者血运重建相关的经济负担具有重要意义。

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