葛均波院士团队盘点2020年经导管瓣膜治疗

潘文志  周达新  葛均波

复旦大学附属中山医院


乾坤空落落,岁月去堂堂。

2020年稍纵即逝,又到年终盘点时间。

由于新冠疫情,整个世界仿佛被按下慢进键,经导管瓣膜治疗也不例外。全球范围内,本年度经导管瓣膜治疗进展略显缓慢,但仍不乏亮点。

01

抗栓治疗成为TAVI热点话题

目前,TAVI器械已经相当成熟,TAVI器械研发也就进入平台期,而TAVI相关的治疗方案成为了热点。

本年度,TAVI相关抗栓问题是一大热点。
2020年ACC会议的最新临床试验环节,公布的POPular TAVI和PARTNER 3的2年随访两个研究均与TAVI术后抗栓问题的有关。
POPular TAVI研究是探讨TAVI术后抗栓方案的前瞻性、随机、对照、多中心临床试验(研究结果发表于《新英格兰医学杂志》)。
ACC公布的是该研究的B队列,入选了需要口服抗凝药(OAC)的(95%以上有房颤)患者,1:1随机分配到OAC组(华法林,N=157)vs OAC+氯吡格雷组(75 mg qd 3个月,N=158)。主要终点为1年内免于非手术相关的出血。
结果显示,OAC 组的主要终点低于 OAC+氯吡格雷组(21.7% vs  34.6%),次要终点也更低(31.2% vs 45.5%),而卒中、心肌梗死或心血管死亡两组均无差异。
研究结论为对于需要抗凝的TAVI术后患者,单纯OAC较OAC+氯吡格雷减少出血事件,且不增加血栓栓塞风险。
而在刚刚结束的ESC会议上,公布了POPular TAVI 研究的A队列研究。
A队列纳入665例不需要接受OAC治疗的患者,1:1随机接受阿司匹林单药治疗(n=331例)或阿司匹林+氯吡格雷(n=334例)治疗3个月,平均随访1年(图1)。安全性方面,一年内阿司匹林单药组和双联抗血小板组所有出血发生率分别为15.1%和26.6%( P=0.001)。从疗效方面考虑,阿司匹林单药组在TAVI术后1年内缺血事件(心血管死亡、缺血性卒中或心肌梗死复合终点)的发生率与双联抗血小板组相当(9.7% vs. 9.9%;P非劣效=0.004)。

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图1  Popular TAVI-A 队列的研究设计

研究结果显示,在TAVI术后且无口服OAC指征的患者中,阿司匹林单药治疗较双联抗血小板 (阿司匹林+氯吡格雷)显著降低出血风险,而预防心血管事件的疗效相当,整体临床净获益提升。
ACC 2020公布的Partner 3试验2年结果(见下文),给出不同声音。
2年随访时,TAVI 组出现更多瓣膜血栓(2.6% vs 0.7%),术后第2年期间,TAVI组在主要事件方面(死亡+卒中)出现的追赶现象,可能的主要原因之一是TAVI组出现了更多的瓣膜血栓。

本研究提示,TAVI术后抗栓的策略,仍是个值得深入探讨的问题。

02

低危患者TAVI写进专家共识

ACC 2019公布了Partner 3研究一年结果,引起行业的震撼。
ACC 2020公布了Partner 3试验2年结果。
该试验入选1000名患有严重主动脉瓣狭窄和低手术风险的患者,随机分配经股动脉 TAVI(使用球囊扩张瓣膜 Sapien 3)或外科手术(SAVR)。2年随访时,TAVI的主要终点(死亡+卒中+再住院)发生率仍低于SAVR组(11.5 % vs 17.4 %,P<0.001)。在第1年时,TAVI组死亡+脑卒中低于SAVR(1.0% vs 3.1%),但 TAVI 组1-2年随访期间发生死亡+卒中事件较 SAVR 组更多,使得在2年随访时两组死亡+脑卒中无差异(3.0% vs 3.8 %)。在1-2年随访期间,两组在血流动力学以及轻度、中度瓣周漏等指标均未有显著差异。
本次研究结果为低危患者的 TAVI 增添了有力的证据。
2019年,美国食品和药品监督管理局(FDA)和欧盟CE认证体系已批准Sapien 3、Sapien 3 Ultra、CoreValve Evolut R和CoreValve Evolut PRO可用于外科手术低危的严重主动脉瓣狭窄患者。
但国外指南尚未将TAVI列为外科手术低危患者手术的适应证,而《经导管主动脉瓣置换术中国专家共识(2020更新版)》与时俱进、及时更新TAVI了适应证,根据最新临床试验结果,将高龄、外科手术低危险纳入相对适应证(图2)。

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图2. 中国专家共识(2020更新版)中TAVI的适应证 

03

MitraClip G4获得CE批准

2020年9月,MitraClip第四代产品G4(图3)获得CE批准。

MitraClip G4是目前全球先进的经导管二尖瓣修复器械。早在去年9月份MitraClip G4获得FDA批准美国上市。
新的系统提供四种夹子尺寸,包括两个更宽的夹子,使医生可以根据患者独特的二尖瓣解剖结构来定制更多的治疗选择。G4允许医生在手术中分别单独捕获二尖瓣瓣叶,以降低手术难度。此外,还可以提供心房压力监测,以实时监测手术效果。
在新近发表一篇G4研究中,入选59例患者,2/3患者植入2个以上夹子,30天MR≤2级的成功率为96.6%,MR≤1级成功率为93.0%,显示了良好治疗效果。
2020年6月,MitraClip也获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市。

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图3.  MitraClip 第四代产品G4

04

MitraClip术后房间隔该不该封堵

2020年美国TCT会议上,作为本次大会结构性心脏病重磅研究之一——MITHRAS研究的结果公布。
MITHRAS研究是一项第一个探讨医源性房间隔分流(iASD) 该不该封堵的临床试验.  MITHRAS研究是一项研究者发起、前瞻性、单中心、非盲随机临床试验,共纳入2016年1月至2019年10月、TMVR(MitraClip)术后1个月持久医源性房间隔分流(iASD)伴L-R分流(Qp:Qs≥1.3)的80例患者,按1:1随机分配至两组:标准药物治疗组(40例)、封堵组(40例)。此外,两个治疗组将同时与TMVR术后1个月无iASD的患者队列(235例)进行对照。
主要研究终点:随访至5个月时,6分钟步行距离(6MWT)的变化;次要终点:包括1年全因死亡、心衰住院率。
结果显示,在6分钟步行距离方面,TMVR术后1个月iASD行封堵器介入治疗与保守治疗组无差异;同时,在心力衰竭症状、 再住院和生存率方面,两种干预措施也并不存在差异性。然而,相较于TMVR后无iASD的患者,无论采取何种管理方案,TMVR术后1个月存在iASD均与心衰住院率增加密切相关。
这一结论提示,TMVR术后iASD的存在可能是预后不良的因素。但封不封堵该iASD,并不对患者症状及预后造成影响。

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图4  MITHRAS研究的设计

05

对合缘增强技术成为有望成为二尖瓣介入修复新方法

2020年10月,美敦力宣布与Foundry达成战略协议,共同开发经导管二尖瓣修复产品。本项协议规定了美敦力和Foundry的投资份额,并包括美敦力收购最终Half Moon器械。Half Moon已经完成产品的动物试验,并且获得FDA批准IDE。

就目前二尖瓣反流介入治疗现状而言,缘对缘修复是最成熟、最为广泛应用技术。

但该技术存在一定缺点,缘对缘修复造成二尖瓣双孔结构或多或少会引起瓣口面积减少,某些病人造成一定程度瓣膜狭窄。虽然多种瓣膜修复技术(包括瓣环成形、腱索植入)被研发出来,但目前均存在较大缺陷而未能广泛应用临床。

Half Moon产品提供瓣膜修复另一思路,对合缘增强(Coaptation augmentation ),有望在减少反流同时而不影响瓣口面积,成为更理性瓣膜修复方案。类似这个思路的二尖瓣瓣叶挡片阻流(代表性器械:POLARES)思路也在研发探索中。

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图5 Half Moon技术原理图

06

TriClip、PASCAL 三尖瓣治疗获得 CE  mark

2020年4月,雅培宣布,其TriClip™经导管三尖瓣修复系统已获得CE mark。
TriClip™也成为世界上第一款获批的经导管的介入微创的三尖瓣修复装置。
TriClip设备采用MitraClip技术,将输送系统进行改进,使之能更好的适合经股静脉进行三尖瓣的缘对缘修复。
TriClip获批的数据主要基于TRILUMINATE的临床数据。
研究人群为中度或重度三尖瓣返流患者。患者将采用雅培TriClip三尖瓣系统修复。研究人员采用5级分级方案(轻度、中度、重度、极重和难以治愈的)对三尖瓣返流进行分级,主要疗效终点为术后30天的三尖瓣返流严重程度至少降低一级。85名患者入选,并成功的接受了TriClip治疗。83例患者在术后接受超声心动图检查,其中71例(86%)的三尖瓣返流严重程度至少降低了1级,达到预先设定的疗效终点。57%患者TR≤2+。
5月份,另一个缘对缘修复器械,PASCAL也获得三尖瓣介入的CE MARK。
其基于PASCAL系统在三尖瓣反流的FIM,纳入 28例严重TR患者。主要终点是手术成功,手术成功定义为至少植入1个装置,且术后TR≤2+级,无死亡或无需手术。所有患者均为手术高危。92%患者的TR病因为功能性。手术成功率为86%,每位患者植入1.4±0.6个装置。没有术中并发症。在30天的随访中,死亡率为7.1%,88%的患者纽约心脏病协会功能分级I级或II级,85%的患者TR≤2+。有2例夹子单边脱落,接受保守治疗。

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图6. PASCAL治疗三尖瓣反流FIM研究结果
07

Tendyne经导管二尖瓣获欧盟批准

2020年2月,Tendyne经导管二尖瓣心脏瓣膜植入物获得欧盟的CE Mark批准。
Tendyne也成为第一个获批上市的介入二尖瓣置换装置。

Tendyne系统由具有双框架设计的自膨胀镍钛合金制成。瓣膜装置的内框架为圆形,支撑三叶猪心包瓣膜。瓣膜为3叶猪心包缝制,外框架D形设计。该系统有一个密封垫固定于心尖部,通过心尖拉索将瓣膜固定,以防瓣膜移位。该瓣膜装置使用经心尖入路植入,可完全回收并重新调节位置。

全球前100例进行了Tendyne TMVR的1年随访结果显示:技术成功率为96%,30天的死亡率和中风率分别为6%和2%。其计划纳入1010例患者的前瞻性,随机对照,多中心关键性临床研究SUMMIT study(NCT03433274)正在进行中。

另一款走在前面的介入二尖瓣置换器械美敦力的Interpid,初期也显示较好结构,其大规模随机对照临床研究(APOLLO研究:计划纳入样本量1380例)正在进行中。

可能由于疫情关系,以上两项研究入组较缓慢,今年并无更多新数据公布。

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图7  Tendyne 瓣膜设计
08

国内瓣膜介入迅猛发展

今年,虽然上半年疫情使得国内瓣膜介入显得冷清,但是下半年疫情缓解后,中国瓣膜介入治疗发展异常火热。

·TAVI 在国内已遍地开花,许多地级市相继开展TAVI手术。即使受疫情影响,今年TAVI总量有望超过去年。

·新一代TAVI瓣膜Sapien 3和Venus-A plus也相继在国内上市。

·二尖瓣介入也蓬勃发展,国产经股静脉缘对缘修复器械DragonFly已成功进入FIM研究。另外两款国产二尖瓣修复器械ValveClamp和MitraSitch上市前临床试验进展顺利。

·三尖瓣介入方面,Lux-valve完成FIM研究,结果优异,目前的上市前临床试验进展顺利。

·另外数款二、三尖瓣介入器械已相继完成动物试验。

·资本市场上,今年瓣膜介入赛道异常火热,产生多起大额融资,各个瓣膜公司估值创造历史新高,成为集采形式之下,医疗器械赛道上靓丽的明星赛道。

9月,中国结构周火热举行,取得业界高度评价。期间,恰逢中国首例TAVI完成10周年,举行了中国瓣膜十周年纪念活动。

今年,中国介入瓣膜刚好走过了十周年,我们期待下个十年更精彩!

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 “十年瓣膜天涯路,天下谁人不识君”。The first legendary decade of Chinese transcathater valve,every person under the sun knows about it.

(致谢:感谢四川大学华西医院朱达教授提供资料)

参考文献:
1.Brouwer J, Nijenhuis VJ, Delewi R, Hermanides RS. Aspirin with or without Clopidogrel after Transcatheter Aortic-Valve Implantation. N Engl J Med. 2020;383(15):1447-1457. 
2.Nijenhuis VJ, Brouwer J, Delewi R. Anticoagulation with or without Clopidogrel after Transcatheter Aortic-Valve Implantation. N Engl J Med. 2020 Apr 30;382(18):1696-1707. 
3.Chakravarty T, Makar M, Patel D. Transcatheter Edge-to-Edge Mitral Valve Repair With the MitraClip G4 System. JACC Cardiovasc Interv. 2020 ;13(20):2402-2414. 
4.Muller Moran HR, Eikelboom R, Lodewyks C,.Two-year outcomes from the PARTNER 3 trial: where do we stand?Curr Opin Cardiol. 2020 Oct 16. doi: 10.1097/HCO.0000000000000813
5.中国医师协会心血管分会结构性心脏病专业委员会. 经导管主动脉瓣置换术中国专家共识(2020更新版)0. 中国介入心脏病学杂志,2020,28(6):301-308.
6.Lurz P, Unterhuber M, Rommel KP,.Closure of Iatrogenic Atrial Septal Defect Following Transcatheter Mitral Valve Repair: The Randomized MITHRAS Trial.
Circulation. 2020 Oct 15. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051989.
7.Nickenig G, Weber M, Lurz P. Transcatheter edge-to-edge repair for reduction of tricuspid regurgitation: 6-month outcomes of the TRILUMINATE single-arm study. Lancet. 2019;394(10213):2002-2011. 
8.Neil P. Fam. Compassionate Use of the PASCAL Transcatheter Valve Repair System for Severe Tricuspid Regurgitation A Multicenter, Observational, First-in-Human Experience. JACC Cardiovasc Interv. 2019;12(24):2488-2495.
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