“心”资讯第126期｜2020 首期欧洲心脏病学杂志巨献：高脂血症的新焦点

2020-01-05 12:29

2020年1月第一周（总第126期）

早在1913年，俄国病理学家Nikolai Nikolaiaevich Anitchkow开创性地使用富含胆固醇的葵花油喂养兔，成功诱导出动脉粥样硬化病变，这也是人类首次将脂质与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)联系起来。

而后始于1948年的美国Framingham心脏研究(Framingham Heart Study，FHS)堪称医学研究的典范，成功在人类中验证了血脂与ASCVD的相关性。

自上世纪末的堪称心脏病学里程碑的临床试验The Scandinavian Simvastatin Survival Study(简称4S试验)证明降低胆固醇脂蛋白水平的他汀类药物可有效降低心血管疾病风险以来，降脂治疗就成为了心血管疾病患者的基础治疗之一。

但是多年以来，关于血脂的控制目标却一直存在争议。

随着各大研究的进展，降脂治疗的靶点在逐年降低，血脂控制的目标变得更加严格。

2020年伊始，欧洲心脏杂志发表述评总结点评了最新的与降脂治疗相关的几项研究。每周“心”资讯报道如下：

心血管研究的最新成果尽在本期“每周‘心’资讯”

点击文章底部阅读原文，可下载对应原文

真实世界的数据进一步证实甘油三酯的危害，约25%的患者应接受针对性治疗

高甘油三酯血症对ASCVD患者预后的影响的争论已经持续了几十年。

在多数心血管疾病患者中，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平在生活方式和药物的干预下都得到了良好的控制，但部分患者仍然会发生ASCVD事件，其中残余甘油三酸酯(TG)升高被认为与不良事件的发生存在相关性。随着REDUCE- IT试验结果的发表，高甘油三酯血症的重要性进一步得到了重视。

近日发表于欧洲心脏杂志的一项研究探究了真实世界中甘油三酯水平升高与不良事件风险的相关性。研究纳入了196 717例来自加拿大的既往发生过ASCVD事件的患者，平均随访2.9年发现，与甘油三酯水品低于1.0mmol/L的人群相比，甘油三酯水平不同程度的升高都会增加发生心肌梗死、不稳定心绞痛、中风或短暂性缺血发作、冠状动脉血管重建术或心血管死亡的风险，尤其是在高于4.0mmol/L的人群中，风险增加高达52%（HR 1.52, 95% CI 1.36–1.71; P< 0.0001）。

研究者指出，在这些ASCVD人群中，约有25%的人群甘油三酯水平为 135～499mg/dL(1.52-5.63 mmol/L)和低密度脂蛋白胆固醇水平为41～100 mg/dL (1.06-2.59 mmol/L)，根据REDUCE-IT的结果，这类患者都应进一步接受针对甘油三酯的降脂治疗。

EHJ发表“甘油三酸酯临床综述”，总结各类高甘油三酯血症干预措施

在高甘油三酯血症方面，欧洲心脏杂志同期还发表了一篇相关综述，总结了目前对甘油三酯代谢的认识，以及目前关于甘油三酯水平作为风险分层和治疗目标的数据，并进一步讨论了高甘油三酯血症的干预措施，包括饮食和生活方式，以及已有的治疗方法，如纤维酸和Omega-3脂肪酸制剂，同时还有一些新兴的治疗方法，如包括反义核苷酸在内的各种生物制剂。

流行病学和遗传学研究显示，富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)是ASCVD的重要因素之一。虽然LDL-C已经是公认的降脂治疗的主要治疗靶点，但在目前最新的ESC指南中，也建议将富含甘油三酯的脂蛋白(如载脂蛋白B和非HDL-c)作为次要靶点用于风险评估及预后判断。

在治疗方面，降脂治疗的第一步是生活方式干预。其次，建议使用他汀类药物降低LDL-C，以降低血管风险，但是他汀类药物并不能有效降低TRL。既往关于在已经充分控制LDL-C的ASCVD患者中使用纤维酸盐、烟酸和CETP抑制剂的临床试验并未能证明这些药物的有效性。然而，最近（包括REDUCE-IT）的和正在进行的研究表明了TRL对于已经接受他汀治疗的ASCVD患者的残余风险的重要性，此外，Omega-3脂肪酸(高剂量的icosapent ethyl，即Vascepa)和选择性PPARα调节剂pemafibrate可以通过作用于TRL进而降低不良事件风险、改善预后。在临床试验中还出现了新的治疗靶点，如apo C-III反义抑制剂(volanesorsen)，血管生成素样蛋白3的抑制剂(evinacumab)等。

可以推测，在未来，除了降低LDL-C外，针对特定患者群体的TRL治疗将成为脂质治疗的重要组成部分。

他汀类药物会升高脂蛋白(a)水平，具体临床影响有待后续研究

在20%～30%人群中会出现脂蛋白(a) [Lp(a)]的升高，但导致升高的原因及其对预后的影响其实并不明确。近日发表于欧洲心脏杂志的一项研究旨在评估他汀类药物对Lp(a)水平的影响。

这是一项患者水平的荟萃分析，纳入了来自6项随机对照试验（3项为他汀-安慰剂对照试验，3项为他汀-他汀对照试验）的5 256例患者（其中1 371例服用安慰剂，3 885例服用他汀类药物），对治疗前和治疗后(4-104周)的Lp(a)水平进行对比。他汀类药物的治疗方案包括阿托伐他汀10 mg/天和80 mg/天，普伐他汀40 mg/天，瑞舒伐他汀40 mg/天，匹伐他汀2 mg/天。脂蛋白(a)水平测定采用相同的验证试验。在他汀类药物与安慰剂对照的分析中，相较于安慰剂，他汀类药物会明显升高脂蛋白(a)的水平（他汀类药物组脂蛋白a的平均百分比变化范围为8.5%-19.6%，安慰剂组为-0.4%至-2.3%）；而在不同种类他汀对照的分析中，阿托伐他汀较普伐他汀会明显地增加脂蛋白(a)的水平（普伐他汀组的平均变化百分比为11.6%-20.4%，阿托伐他汀组为18.7%-24.2%）

这一结果提示我们，他汀类药物可显著增加血浆Lp(a)水平，而他汀类药物治疗后Lp(a)的升高对残余心血管风险的影响还有待未来进一步的研究。

PCSK9功能缺失与胰岛素分泌减低、糖耐量减低有关

PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，循环中的PCSK9主要由肝脏产生，其可与肝细胞表面的LDL受体(LDL-R)结合，使LDL-R降解，导致血浆LDL-C水平升高。而近年大火的降脂药物PCSK9的抗体能干扰其与LDL-R的结合，使肝脏表达更多的LDL-R，降低血浆LDL-C水平。

既往有研究显示，PCSK9功能缺失遗传变异与低密度脂蛋白胆固醇水平减低相关，但也与较高的血糖水平和2型糖尿病风险增加相关。近日来自欧洲心脏病杂志的研究探究了这类关联背后的分子机制。

研究通过不同的动物模型，对比了PCSK9或LDLR等基因敲除的小鼠的GTT、ITT、胰岛素、c肽血浆水平和胰腺形态的差异。结果显示，与野生型动物相比，喂食标准或高脂肪食物20周的PCSK9 敲除小鼠的葡萄糖清除率显著降低，但是胰岛素敏感性没有受到影响。PCSK9 敲除的小鼠的胰腺形态也大于对照组，且存在胆固醇酯堆积增加，细胞内胰岛素水平升高，血浆胰岛素和c肽水平降低等现象。但这类现象在PCSK9/LDLR双敲除的小鼠中没有出现，这意味着低密度脂蛋白受体(LDLR)是PCSK9的作用靶点。

结果提示我们，PCSK9可以严格控制胰腺细胞中LDLR的表达，可能有助于维持生理平衡。此外研究还进一步分析发现，这种效应与循环中的PCSK9无关，可能主要来源于胰腺局部产生的PCSK9。

医疗资源、疾病负担也同样存在贫富不均，ESC发布2019心血管疾病数据统计结果

尽管近年来世界范围内都在心血管疾病一级和二级预防方面采取了很多的积极措施，但其仍然是发病率和死亡率最高的疾病。

欧洲心脏病学会近日发布了2019年心血管疾病统计数据，其分析了来自56个成员国的心血管疾病相关数据。其中数据的来源包括世卫组织、卫生计量与评估研究所和世界银行，以及ESC所资助进行的人力和基础设施以及心血管医疗服务调查，结果发现各个国家之间存在极不平等的疾病负担和卫生保健资源。

在ESC成员国中，肥胖(体重指数BMI≥30 kg/m2)和糖尿病的患病率在过去30年中增加了两到三倍，这使得世卫组织提出的2025年前让这些疾病患病率出现拐点的目标难以实现。但在另一方面，令人鼓舞的是，高血压、吸烟和酗酒出现了不同程度的下降，尤其是在过去20年里吸烟率从28%减少到21%。

但在不同发展水平的国家，上述疾病的患病率存在较大差异。中等收入国家的高血压、糖尿病和男性吸烟的发生率都显著高于高收入国家[高血压：23.8% vs. 15.7%，糖尿病：7.7% vs. 5.6%，吸烟：43.8% vs. 26.0%]，中等收入国家的心血管疾病负担是低收入国家的三倍。同时，在医疗资源方面，与高收入国家相比，中等收入成员国在心脏病医疗人力资源和技术基础设施方面仍然存在严重缺乏的情况；与高收入国家相比，中等收入国家在冠状动脉介入、治疗装置植入和心脏外科手术方面存在严重的技术缺陷。

这一数据统计提示我们，肥胖症和糖尿病患病率仍然在持续增长，这已成为了减少ESC成员国的心血管疾病负担的最大挑战；此外，疾病负担的不平等也带来了更多的问题，需要加强政策举措，特别是在医疗资源需求量更大的中等收入国家。下载原文下载原文下载原文下载原文下载原文

感谢大家关注每周“心”资讯，我们下周再见。

策划：刘　巍　严道医声网

内容提供：刘　巍　席子惟

文字校对：张晓静　　　　

后期制作：蒋京花　　　　

阅读数: 5260