首都医科大学附属北京安贞医院 高雅楠 刘巍
2019 ESC年会上，The Medicines Company公司研发的长效PCSK9抑制剂——小干扰RNA（siRNA）药物inclisiran首个关键III期临床试验中宣布成功，成为了关注焦点。美国心脏协会会议（AHA 2019）上关于inclisiran的III期临床试验第二阶段IRION-10的结果公布，这次又带来了怎样的好消息呢？
降脂治疗届新星——inclisiran
Inclisiran是一种小干扰RNA（siRNA），可以与编码前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）蛋白的mRNA结合，通过RNA的干扰作用降低mRNA水平并抑制PCSK9蛋白的生成，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，达到降低血LDL-C水平的作用。相比其它PCSK9抑制剂，其便捷之处在于只需每年2次皮下给药。
ORION-10研究简介
ORION研究纳入1561名冠状动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，所有患者在入选时就已经在接受降脂治疗，其90%的患者服用了他汀类药物，79%的患者接受强化他汀治疗，9%的患者服用了依折麦布，基线LDL水平为105mg/L，将其随机分入安慰剂组和inclisiran组（300mg），分别在第1天和第30天给药，随后每6个月给药一次。
随访第510天时，相比安慰剂组，inclisiran组患者LDL水平进一步降低了58%；从第90-540天，LDL时间平均降低程度为6%（P＜0.0001）。inclisiran组不良心血管终点事件（心源性死亡，心脏骤停的症状或体征，非致死性心梗，卒中）为7.4%，而安慰剂组则为10.2%。
至于安全性方面，两组患者治疗相关不良事件并无差别，inclisiran组注射部位反应为2.6%，而安慰剂组为0.9%。在次要安全性终点事件——注射疼痛方面，使用普通注射器时inclisiran组为2.1%，安慰剂组为0.4%，而在研究的后半部分引入预填充注射器后inclisiran组的注射疼痛发生率为降至1.0％，安慰剂组为0.1％。两组患者肝肾功能及肌酶化验结果并无显著差异。此外，两组患者严重不良事件（死亡率、心血管死亡率、癌症死亡率）并无统计学差异，新发肿瘤或肿瘤进展发生率两组均为3.3%。最终，2.4%的inclisiran组患者因不良事件停止了药物治疗，安慰剂组为2.2%。
关于ORION研究，专家怎么说
ORION-10首席研究员R. Scott Wright表示，研究的结果为降低LDL-C治疗提供了新思路。同时，inclisiran可以保存至预填充注射器，方便使用，其安全性也得到了证实。此外，inclisiran降脂效果强且作用持久。
来自梅奥诊所的Wright表示，降低LDL-C水平是延缓动脉粥样硬化性心血管疾病最有效的干预措施，我们迫切需要除目前临床上常用的降低LDL-C治疗的其它治疗药物，inclisiran便是这一选择。至于注射反应，该研究中inclisiran组的注射反应发生率与PCSK9单克隆抗体相似，而且大多注射反应轻微，并无严重或持久的注射反应发生。
Warson教授认为，inclisiran降低LDL的持久效果令人惊奇，同时我也非常关注inclisiran对于HDL、甘油三酯和Lp(a)水平的影响。目前，inclisiran在用药18个月内的安全性已经得到了证实，但是对于患者来说，降脂治疗是终其一生的认为，因此其长期安全性还需要进一步证实。此外，inclisiran是否存在个体差异也有待明确。
减少用药频率，好还是不好？
Inclisiran只需一年两次皮下给药，这同时也意味着患者1年仅仅就医两次。
Watson教授对此表示，我不知道对于这种情况患者会不会有“眼不见为净”的想法，同时患者是否会长期坚持这种治疗目前也仍未可知。Inclisiran对于临床结局的远期效果目前也尚不清楚。Inclisiran可以使LDL水平降低58%这一点确实令人拍手称奇，但有些患者完全可以通过他汀类药物达到这个效果，inclisiran相比他汀效果又如何呢？这个问题目前还不能给出回答。但可以肯定的是，目前并没有人建议inclisiran代替他汀。未来ORION-4研究的结果将会给出更多提示。
此外，可以肯定的是，inclisiran并不会用于那些应用PCSK9抑制剂的患者，因为这两种药物是作用于同一通路的。
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