关于心房颤动转子机制与消融的几点思考
2015-07-21 14:38
历经十几年的不懈研究，心房颤动（房颤）的发生机制已经逐渐清晰，即主要是由位于肺静脉等部位的异位兴奋灶触发而来。然而，房颤的维持机制却始终未明，而且充满争论。2012年，美国Narayan等报道的CONFIRM研究显示：以往只是在房颤模型上记录到的转子（rotor）在临床房颤患者确实存在！而且，通过针对性的消融这些转子或者异位兴奋灶，不仅能在术中即刻终止房颤，而且还带来远胜传统消融术式的单次消融随访成功率（82.4％ vs 44.9%）。进一步研究发现，传统消融术式的成功率高度依赖于消融位点是否经过了房颤转子及后者被“无意地”消融的比例，其中消融线经过转子的无房颤率为80.3%，而没有经过转子位点的消融成功率仅为18.2%。
随后，来自法国波尔多的Haïssaguerre团队也报道了房颤维持中的转子现象并对其进行消融的病例，发现的房颤转子主要分三种：一种与Narayan等使用心房全景标测系统所得转子类似；第二种产生后经过几个周期，随即破裂，然后在该处附近会再次形成转子，如此反复；最后一种则会在心房较大范围内游走，但会有转子出现概率较大的区域。该中心采用点+线性消融的策略，首先点状消融相对固定的转子，然后线性消融游走转子出现概率最大的区域，以阻碍转子游走。应用该种方法消融的1年随访成功率与传统步进式消融大致相当，而总消融时间则大幅度缩短。
近期也有其他标测方法标测房颤转子，如Ganesan等通过对双极信号作仙农熵（Shannon Entropy, ShEn）计算实现的。越是靠近转子轴心的位置，其仙农熵值越高。这样，通过在心房内进行多点标测，其中仙农熵最高的位点即转子轴心。而Lin等也通过非线性分析的方法计算相似指数（similarity index，SI），成功标测房颤并消融转子，并通过双环导管辅助和验证。
转子是人类房颤维持的关键机制这一理念的提出被公认为是近年房颤维持机制研究领域最重要的突破，其重要意义在于它为真正意义上的基于机制的房颤个体化消融提供了可能。然而，需要指出的是，虽然房颤转子研究的初步结果令人鼓舞，但仍需审慎看待现有研究结果，因为目前在该领域研究中处于领先地位的两家电生理中心的主要发现不尽相同，这也促使笔者对现阶段有关房颤转子机制和消融的一些认识进行了一些思考。
1 如何认识现有的房颤转子标测技术的局限性？
目前用于房颤转子标测的系统主要有两种。其一是Narayan等应用的新型电标测系统指导房颤消融。该系统使用1-2根64极篮状标测电极导管，对自发或诱发的房颤进行多点同步标测，同时获取房颤时某侧心房激动的接触式单极标测信号，系统自带的软件可以自动分析标测记录的电位，从而获得房颤转子或者异位兴奋灶的位置信息；其二是波尔多中心采用的通过无创心电图成像技术（ECG imaging，ECGI）标测房颤转子方法。ECGI系统由一个具有252个电极的背心和相应的分析系统组成。术前，患者在穿戴此电极背心的状态下接受CT检查。该系统能将体表记录的高密度单极电图信号通过相应处理计算出心房激动规律，并将其呈现于重建后的CT影响上，后者可用于术中指导房颤消融。
与传统标测系统不同，上述两种标测系统所呈现的不再是某一标测点或标测部位的激动，而是双侧心房整体的激动规律，即能够对心房进行全景标测。但事实上，目前这两种标测系统均存在明显缺陷。篮状电极的主要不足在于：⑴人类心房并非规则的球形，而卵圆形或球形的篮状电极很难在形态高度不规则心房中实现满意贴靠。据有医师称，在部分病例，甚至有接近40％的电极实际上处于“悬空”状态。⑵网篮标测导管的标测精度明显不足，无法提供心腔内局部电活动细节。譬如：单侧心房表面积通常在80~120cm2之间，按心房表面积100cm2计算，即使篮状导管的所有64极均能实现紧密贴靠，每1.56cm2的心房肌仅分布有1个电极，故无法保证标测精度。（3）该系统在寻找转子的准确性上也略显不足，双盲法对比同一电图的一致性也只在62%-78%之间。
而ECGI系统的主要局限性包括：(1) 存在标测盲区。心房间隔部位、心房底部电位很难通过背心式体表电极片记录；(2)左上肺静脉前壁和左心耳后壁贴靠很近，故体表记录的微弱电信号难以将这两个部位的激动区别开来；(3)如同体表心电图一样，经体表标测获取的心电信息，尤其是房颤心律下心房激动信息信号微弱，需经高倍放大方能分析，而这些电极电图又经复杂的转换计算，其准确性尚存较大争议；(4) ECGI的心电信号在标测紊乱心律（包含大量远场波）时的准确性尚未被证实。过多的电极使得标测结果过度依赖软件，无法人工校准，精确性很难保证；(5)标测数据的分析只能进行术前标测离线进行，无法指导实时消融。
2 如何看待房颤转子理论背景下肺静脉对于房颤的作用？
大量的临床实践和相关研究所证实，肺静脉及其前庭是阵发性房颤维持的关键部位。有一组对连续327肺移植患者进行的平均5.4±2.9年的研究中，双侧肺移植（双侧肺静脉均处于隔离状态）患者的房颤发生率仅为0.5%，远低于单侧肺移植（仅一侧肺静脉处于隔离状态）患者的12.6％和非肺移植的胸科手术患者的11.4％，强烈支持肺静脉对于房颤的重要作用。然而，Narayan等的研究显示，对于阵发性房颤患者，仅有31％的驱动病灶（转子或异位兴奋灶）位于肺静脉，而对于持续性房颤，此比例更降至20％。此外，Narayan医生发现，对于阵发性房颤患者，无须隔离肺静脉，仅消融心房内的转子亦可获得较高的随访成功率。而阵发性房颤和持续性房颤在基质的表现形式上也基本一致（转子或局灶），只是房颤时间越长，基质越复杂。无疑，上述研究发现从某种意义上已经挑战了肺静脉隔离是房颤消融的基石这一指南和专家共识的建议。
笔者认为，基于以下理由，即使目前来自Narayan电生理室的“一家之言”准确无误，也不应否定肺静脉对于房颤，特别是阵发性房颤的重要作用：⑴来自肺静脉的异位快速兴奋可以触发阵发性房颤发作已是不争的事实，据此发展而来的肺静脉隔离治疗阵发性房颤的术式无论是在理论上还是在实践中均已被反复证实有效。⑵肺静脉触发阵发性房颤发作后，在一部分患者，可能确实存在肺静脉将驱动房颤的“主导权”移交给心房，但需要指出的是，此过程中肺静脉前庭区域的作用值得重视，而此区域有时容易被认为是和肺静脉“无关”的心房组织。⑶转子消融干预的仅是房颤“维持”的关键位点，而肺静脉前庭隔离术干预的则是房颤“发生”和“维持”的双重位点。因此，前者术后患者虽然可能不再发作房颤，但却常见频发的房性早搏，这不仅会让患者术后仍感不适，而且增加日后再次触发房颤之虞。⑷在目前的认识条件下，似不宜将房颤的维持机制和触发机制截然分开，二者很可能存在相互作用。而且，驱动房颤维持的心房病灶是否是功能性的亦尚未可知。
3 如何解释房颤主导转子电生理特征研究的差异？
虽然目前对于房颤患者是否存在转子这一基本前提已经争论不多，但目前圣地亚哥中心和波尔多中心在关于房颤主导转子的数量、稳定性、空间分布等方面的研究结果却大相径庭。Narayan等的研究显示，驱动房颤的主导转子具有一些显著异于自然界转子的现象（譬如龙卷风）的特征。主要包括：⑴这些驱动房颤的转子在空间上非常稳定。虽然其枢轴（Pivot）（即转子的核心区域）可以在有限范围（≈2cm2）内游走，但整体上并不会在心房内漂移，甚至数月后依然可在相同的区域记录到。⑵驱动房颤维持的转子数量有限，平均仅2个，但时空上共存。⑶房颤转子的枢轴区域的腔内电图可以呈现多种特征，但却非推测的心房复杂碎裂电位（CFAE）或者低电压区域。然而，来自Haissaguerre团队的研究却显示：⑴转子在空间上并不稳定，能够在数十或一百毫秒左右的时间游走过整个心房。⑵转子数量巨大，且与房颤持续时间长短密切相关。其在85例房颤患者标测到3596个转子。⑶转子分布区域更常记录到CFAE。
两家中心关于转子特征的研究结果的相悖程度足以使人怀疑他们所标测到的究竟是转子特征的不同侧面，抑或根本就是两种完全不同的电生理现象——虽然二者在计算机上二者都呈现转子的“模样”？！然而，明确房颤转子的电生理特征对于指导术中房颤消融策略无疑极其重要。譬如：如果转子数量少、易识别，小范围内持续存在，则针对局部基质消融的方法最可取，消融会更有针对性，更能实现个体化消融的策略。反之，如果转子数量巨大，或是在很大范围内运行，或是并不在时间上稳定存在，那么，目前广泛应用的线性消融则不失为良策。
笔者认为，造成两家中心研究结果迥异的根源无疑仍是其所用的标测工具的不同。如前文所述，目前这两种标测方法均存在局限性。但总体而言，笔者认为，⑴接触式标测比非接触式标测理论上更加可靠，但前提是需要进行高密度的接触式标测。⑵通过高密度非接触式标测到的转子中，不排除相当一部分并非是主导转子，而是随机的被动转子。⑶转子核心区域的电图受周围组织对应部分除极方向完全相反的影响，理论是那个应该会出现振幅极低而且频率极快的电图。这也是为何在持续性房颤导管消融实践中，终止房颤部位的心内双极电图往往具有异乎寻常的低电压与几乎无法分辨波折的CFAE。很难想象，这类电图可以被稀疏分布的接触式电极或者远在体表的单极记录电极所记录到！
4 总结
据上所述，房颤转子机制在人类房颤维持机制中的证实虽然具有极其重要的理论和实践价值，但现阶段的标测工具仍存有较大的局限性，标测结果还需进一步解释，相关研究方面应积极开展，但临床应用方面宜相对审慎。
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随后，来自法国波尔多的Haïssaguerre团队也报道了房颤维持中的转子现象并对其进行消融的病例，发现的房颤转子主要分三种：一种与Narayan等使用心房全景标测系统所得转子类似；第二种产生后经过几个周期，随即破裂，然后在该处附近会再次形成转子，如此反复；最后一种则会在心房较大范围内游走，但会有转子出现概率较大的区域。该中心采用点+线性消融的策略，首先点状消融相对固定的转子，然后线性消融游走转子出现概率最大的区域，以阻碍转子游走。应用该种方法消融的1年随访成功率与传统步进式消融大致相当，而总消融时间则大幅度缩短。
近期也有其他标测方法标测房颤转子，如Ganesan等通过对双极信号作仙农熵（Shannon Entropy, ShEn）计算实现的。越是靠近转子轴心的位置，其仙农熵值越高。这样，通过在心房内进行多点标测，其中仙农熵最高的位点即转子轴心。而Lin等也通过非线性分析的方法计算相似指数（similarity index，SI），成功标测房颤并消融转子，并通过双环导管辅助和验证。
转子是人类房颤维持的关键机制这一理念的提出被公认为是近年房颤维持机制研究领域最重要的突破，其重要意义在于它为真正意义上的基于机制的房颤个体化消融提供了可能。然而，需要指出的是，虽然房颤转子研究的初步结果令人鼓舞，但仍需审慎看待现有研究结果，因为目前在该领域研究中处于领先地位的两家电生理中心的主要发现不尽相同，这也促使笔者对现阶段有关房颤转子机制和消融的一些认识进行了一些思考。
1 如何认识现有的房颤转子标测技术的局限性？
目前用于房颤转子标测的系统主要有两种。其一是Narayan等应用的新型电标测系统指导房颤消融。该系统使用1-2根64极篮状标测电极导管，对自发或诱发的房颤进行多点同步标测，同时获取房颤时某侧心房激动的接触式单极标测信号，系统自带的软件可以自动分析标测记录的电位，从而获得房颤转子或者异位兴奋灶的位置信息；其二是波尔多中心采用的通过无创心电图成像技术（ECG imaging，ECGI）标测房颤转子方法。ECGI系统由一个具有252个电极的背心和相应的分析系统组成。术前，患者在穿戴此电极背心的状态下接受CT检查。该系统能将体表记录的高密度单极电图信号通过相应处理计算出心房激动规律，并将其呈现于重建后的CT影响上，后者可用于术中指导房颤消融。
与传统标测系统不同，上述两种标测系统所呈现的不再是某一标测点或标测部位的激动，而是双侧心房整体的激动规律，即能够对心房进行全景标测。但事实上，目前这两种标测系统均存在明显缺陷。篮状电极的主要不足在于：⑴人类心房并非规则的球形，而卵圆形或球形的篮状电极很难在形态高度不规则心房中实现满意贴靠。据有医师称，在部分病例，甚至有接近40％的电极实际上处于“悬空”状态。⑵网篮标测导管的标测精度明显不足，无法提供心腔内局部电活动细节。譬如：单侧心房表面积通常在80~120cm2之间，按心房表面积100cm2计算，即使篮状导管的所有64极均能实现紧密贴靠，每1.56cm2的心房肌仅分布有1个电极，故无法保证标测精度。（3）该系统在寻找转子的准确性上也略显不足，双盲法对比同一电图的一致性也只在62%-78%之间。
而ECGI系统的主要局限性包括：(1) 存在标测盲区。心房间隔部位、心房底部电位很难通过背心式体表电极片记录；(2)左上肺静脉前壁和左心耳后壁贴靠很近，故体表记录的微弱电信号难以将这两个部位的激动区别开来；(3)如同体表心电图一样，经体表标测获取的心电信息，尤其是房颤心律下心房激动信息信号微弱，需经高倍放大方能分析，而这些电极电图又经复杂的转换计算，其准确性尚存较大争议；(4) ECGI的心电信号在标测紊乱心律（包含大量远场波）时的准确性尚未被证实。过多的电极使得标测结果过度依赖软件，无法人工校准，精确性很难保证；(5)标测数据的分析只能进行术前标测离线进行，无法指导实时消融。
2 如何看待房颤转子理论背景下肺静脉对于房颤的作用？
大量的临床实践和相关研究所证实，肺静脉及其前庭是阵发性房颤维持的关键部位。有一组对连续327肺移植患者进行的平均5.4±2.9年的研究中，双侧肺移植（双侧肺静脉均处于隔离状态）患者的房颤发生率仅为0.5%，远低于单侧肺移植（仅一侧肺静脉处于隔离状态）患者的12.6％和非肺移植的胸科手术患者的11.4％，强烈支持肺静脉对于房颤的重要作用。然而，Narayan等的研究显示，对于阵发性房颤患者，仅有31％的驱动病灶（转子或异位兴奋灶）位于肺静脉，而对于持续性房颤，此比例更降至20％。此外，Narayan医生发现，对于阵发性房颤患者，无须隔离肺静脉，仅消融心房内的转子亦可获得较高的随访成功率。而阵发性房颤和持续性房颤在基质的表现形式上也基本一致（转子或局灶），只是房颤时间越长，基质越复杂。无疑，上述研究发现从某种意义上已经挑战了肺静脉隔离是房颤消融的基石这一指南和专家共识的建议。
笔者认为，基于以下理由，即使目前来自Narayan电生理室的“一家之言”准确无误，也不应否定肺静脉对于房颤，特别是阵发性房颤的重要作用：⑴来自肺静脉的异位快速兴奋可以触发阵发性房颤发作已是不争的事实，据此发展而来的肺静脉隔离治疗阵发性房颤的术式无论是在理论上还是在实践中均已被反复证实有效。⑵肺静脉触发阵发性房颤发作后，在一部分患者，可能确实存在肺静脉将驱动房颤的“主导权”移交给心房，但需要指出的是，此过程中肺静脉前庭区域的作用值得重视，而此区域有时容易被认为是和肺静脉“无关”的心房组织。⑶转子消融干预的仅是房颤“维持”的关键位点，而肺静脉前庭隔离术干预的则是房颤“发生”和“维持”的双重位点。因此，前者术后患者虽然可能不再发作房颤，但却常见频发的房性早搏，这不仅会让患者术后仍感不适，而且增加日后再次触发房颤之虞。⑷在目前的认识条件下，似不宜将房颤的维持机制和触发机制截然分开，二者很可能存在相互作用。而且，驱动房颤维持的心房病灶是否是功能性的亦尚未可知。
3 如何解释房颤主导转子电生理特征研究的差异？
虽然目前对于房颤患者是否存在转子这一基本前提已经争论不多，但目前圣地亚哥中心和波尔多中心在关于房颤主导转子的数量、稳定性、空间分布等方面的研究结果却大相径庭。Narayan等的研究显示，驱动房颤的主导转子具有一些显著异于自然界转子的现象（譬如龙卷风）的特征。主要包括：⑴这些驱动房颤的转子在空间上非常稳定。虽然其枢轴（Pivot）（即转子的核心区域）可以在有限范围（≈2cm2）内游走，但整体上并不会在心房内漂移，甚至数月后依然可在相同的区域记录到。⑵驱动房颤维持的转子数量有限，平均仅2个，但时空上共存。⑶房颤转子的枢轴区域的腔内电图可以呈现多种特征，但却非推测的心房复杂碎裂电位（CFAE）或者低电压区域。然而，来自Haissaguerre团队的研究却显示：⑴转子在空间上并不稳定，能够在数十或一百毫秒左右的时间游走过整个心房。⑵转子数量巨大，且与房颤持续时间长短密切相关。其在85例房颤患者标测到3596个转子。⑶转子分布区域更常记录到CFAE。
两家中心关于转子特征的研究结果的相悖程度足以使人怀疑他们所标测到的究竟是转子特征的不同侧面，抑或根本就是两种完全不同的电生理现象——虽然二者在计算机上二者都呈现转子的“模样”？！然而，明确房颤转子的电生理特征对于指导术中房颤消融策略无疑极其重要。譬如：如果转子数量少、易识别，小范围内持续存在，则针对局部基质消融的方法最可取，消融会更有针对性，更能实现个体化消融的策略。反之，如果转子数量巨大，或是在很大范围内运行，或是并不在时间上稳定存在，那么，目前广泛应用的线性消融则不失为良策。
笔者认为，造成两家中心研究结果迥异的根源无疑仍是其所用的标测工具的不同。如前文所述，目前这两种标测方法均存在局限性。但总体而言，笔者认为，⑴接触式标测比非接触式标测理论上更加可靠，但前提是需要进行高密度的接触式标测。⑵通过高密度非接触式标测到的转子中，不排除相当一部分并非是主导转子，而是随机的被动转子。⑶转子核心区域的电图受周围组织对应部分除极方向完全相反的影响，理论是那个应该会出现振幅极低而且频率极快的电图。这也是为何在持续性房颤导管消融实践中，终止房颤部位的心内双极电图往往具有异乎寻常的低电压与几乎无法分辨波折的CFAE。很难想象，这类电图可以被稀疏分布的接触式电极或者远在体表的单极记录电极所记录到！
4 总结
据上所述，房颤转子机制在人类房颤维持机制中的证实虽然具有极其重要的理论和实践价值，但现阶段的标测工具仍存有较大的局限性，标测结果还需进一步解释，相关研究方面应积极开展，但临床应用方面宜相对审慎。