真正的左束支阻滞对于心脏再同步化治疗的重要性
2015-06-08 18:02
摘要：近年来，新修订的临床指南都强调符合左束支阻滞并且QRS波时限较长的患者才是心脏再同步化治疗的良好适应证。事实上，已经发现并非所有传统意义上的左束支阻滞都是真正的左束支阻滞。根据已被普遍认可的Strauss新诊断标准，真正的左束支阻滞在心电图上表现为QRS波时限≥140ms（男性）或130ms（女性）。目前已经有小样本研究显示，符合Strauss左束支阻滞诊断标准的心衰患者对心脏再同步化治疗的有反应率更高。
Abstract: In recent years, newly revisedclinical guidelines emphasize patients who have both left bundle branch block and a longer duration of QRS wave is the only good indication for cardiac resynchronization therapy. In fact, we have found that not all the traditionally diagnosed left bundle branch block is real left bundle branch block. According to Strauss’ new diagnostic standard, male patients with real left bundle branch block must have duration of QRS wave no shorter than 140ms, and female patients no shorter than 130ms. Currently, two small-sample studies already indicate that heart failure patients who met the Strauss’ left bundle branch block criteria can benefit more from cardiac resynchronization therapy.
近十年以来，心脏再同步化治疗作为心力衰竭患者的重要非药物治疗手段已经得到广泛应用。无论是世界范围内还是我国，接受心脏再同步化治疗的人数均逐年增长。对符合适应证的心力衰竭患者，心脏再同步化治疗主要通过双心室起搏恢复心室电激动同步性，从而提高心脏泵血功能，已被大量临床试验证实能够有效改善心力衰竭症状，逆转心室重塑，并且显著降低患者的住院率和死亡率。然而，在临床实践中仍有相当大约30%的患者对心脏再同步治疗无应答。以往心脏再同步治疗的适应证标准之一是心电图上QRS波时限＞120ms，而对心室传导阻滞的类型未作具体规定。近年来，大量的研究发现仅仅要求QRS波时限＞120ms是非常不够的，那些非左束支阻滞的心力 衰竭患者难以从心脏再同步化治疗中获益，甚至对于这部分患者心脏再同步化治疗可能有害。
2012年欧洲心力衰竭诊治指南最早强调了左束支阻滞对于心脏再同步化治疗的重要性。该指南对I类适应证确定如下：1、窦性心律、QRS波时限≥120ms且呈左束支阻滞图形、左室射血分数≤35%、预期存活寿命>1年、优化药物治疗后NYHA心功能Ⅲ—Ⅳ级者；2、窦性心律、QRS波时限≥130ms且呈左束支阻滞图形、左室射血分数≤30%、预期存活寿命>1年、优化药物治疗后NYHA心功能Ⅱ级者。之后发布的2013年ESC心脏起搏指南对心脏再同步化治疗的I类适应证确定如下：1、窦性心律、QRS波时限＞150ms且呈左束支阻滞图形、左室射血分数＜35%、NYHA心功能Ⅱ—Ⅳ级的患者（A级证据）；2、窦性心律，QRS波时限120-150 ms且呈左束支阻滞图形、左室射血分数＜35%、NYHA心功能Ⅱ—Ⅳ级的患者（B级证据）。而2013年美国心力衰竭管理指南对心脏再同步化治疗的I类适应证也做了类似的规定。从指南中可以看出，不仅左束支阻滞的存在对于心脏再同步化治疗十分重要，QRS波时限宽度也是筛选治疗对象的重要标准。
事实上，已经发现以往对于左束支阻滞的心电图诊断标准是不准确的。Grant等认为，左束支阻滞的传统心电图诊断标准来源于动物实验模型，用于诊断人类左束支阻滞时只有部分正确。正常QRS波初始30～40ms的小r波代表室间隔由左室面向右室面的激动过程。Grant等认为，左束支阻滞时，室间隔激动由右室面向左室面传播，激动穿越间隔由右室心内膜到左室心内膜至少需要40ms，再额外需要50ms左右激动才能到达左室侧后壁，最后还至少需要50ms以完全激动左室侧后壁，因此总的QRS时限应该≥140ms。而Auricchio等应用接触式和非接触式心内膜标测技术进一步证实传统诊断左束支阻滞的心电图标准存在缺陷。他们对传统标准定义的左束支阻滞患者进行标测后发现，近1/3的左束支阻滞患者右室心内膜和左室心内膜激动起始时间并没有明显的延迟，二者差值＜20ms，而其余68%的患者二者差值＞40ms。由此推断，右室激动跨间隔传导时间＜20ms的左束支阻滞并非真正的左束支阻滞。据估计，近1/3按传统心电图标准诊断的完全性左束支阻滞并非真正的完全性左束支阻滞，而是左室肥厚合并左前分支阻滞。根据以上发现，Strauss提出了左束支阻滞的新诊断标准：QRS波时限≥140ms（男性）或130ms（女性），V1或V2导联呈QS或rS形，V1、V2、V5、V6、Ⅰ和aVL导联中有2 个以上相邻导联的QRS波中部有切迹或粗钝。
理论上讲，只有在那些具有真正左束支阻滞的心力衰竭患者中，左室侧后壁激动的显著延迟才可能是造成心力衰竭发生发展的主要病因之一。也只有在这部分患者中，通过心脏再同步治疗消除左室侧后壁的激动延迟更有希望实现心室机械收缩的再同步，从而减少左室收缩时的室内分流，减少功能性的二尖瓣反流，提高左室泵血功能，最终起到改善心衰症状、逆转左室重构以及降低住院率和死亡率的效果。已经发布的关于心脏再同步化治疗的指南中，左束支阻滞的定义还是根据传统诊断标准，另外将QRS时限的长度作为重要的筛选标准，而事实上，QRS时限≥150ms的左束支阻滞一定是符合Strauss左束支阻滞诊断标准的。也就是说，当前指南优先推荐具有真正左束支阻滞的心力衰竭患者接受心脏再同步化治疗。
如今，已经有发表的小样本研究支持使用Strauss左束支阻滞诊断标准指导心脏再同步化治疗。Mascioli等共入选111例符合传统左束支诊断标准的心力衰竭患者接受心脏再同步化治疗。其中，有61例患者符合Strauss左束支阻滞诊断标准，另外50例患者不符合Strauss诊断标准。术后平均随访816±517天，主要研究终点为全因死亡及心衰住院的事件发生率。结果显示，不符合Strauss诊断标准组的主要终点事件发生率显著高于符合Strauss诊断标准组(38% vs. 16.4%,p=0.016)。在对心脏再同步治疗的有反应率方面，符合Strauss诊断标准组的有反应率也同样高于不符合Strauss诊断标准组(65.6% vs. 30%, p<0.0001)。进一步进行多变量分析显示，只有符合Strauss左束支阻滞诊断标准是心脏再同步化治疗有反应的唯一有效预测因素。国内郭继鸿团队也采用类似方法进行了前瞻性研究，入选符合Strauss左束支阻滞诊断标准的心力衰竭患者22例以及不符合Strauss诊断标准的患者17例，随访6个月后发现,符合Strauss诊断标准组的左室射血分数增加幅度显著高于不符合Strauss诊断标准组(16.0+/-1.6% vs. 8.1%+/-11.2% , p=0.02)，而符合Strauss诊断标准组在NHHA心功能分级上的降低幅度也更大(1.2±0.6 vs. 0.5±0.6, p=0.007)。当然，我们期待进一步有大规模随机对照临床试验对Strauss左束支阻滞诊断标准在心脏再同步化治疗中的应用加以验证。
目前，我国进行心脏再同步治疗的医院逐渐增多，手术例数也逐年增加，由于这一种器械治疗代价高昂，我们更应该严格把握适应证，降低治疗的无反应率，尽可能使接受这一器械治疗的患者群体中的绝大多数能够得到临床获益。而现在，我们应该充分认识到真正的左束支阻滞对于心脏再同步化治疗的重要意义，更好地理解指南的变化，力争给每个患者提供最恰当、有效的治疗。
参考文献
1、Goldenberg I, Moss AJ, Hall WJ, et al; MADIT-CRT Executive Committee.Predictors of response to cardiac resynchronization therapy in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT).Circulation. 2011 Oct 4;124(14):1527-36.
2、Hsu JC, Solomon SD, Bourgoun M, et al; MADIT-CRT Executive Committee.Predictors of super-response to cardiac resynchronization therapy and associated improvement in clinical outcome: the MADIT-CRT (multicenter automatic defibrillator implantation trial with cardiac resynchronization therapy) study.J Am CollCardiol. 2012 Jun 19;59(25):2366-73.
3、Birnie DH1, Ha A, Higginson L, et al.Impact of QRS morphology and duration on outcomes after cardiac resynchronization therapy: Results from the Resynchronization-Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial (RAFT).Circ Heart Fail. 2013 Nov;6(6):1190-8.
4、McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al; ESC Committee for Practice Guidelines.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC.Eur Heart J. 2012 Jul;33(14):1787-847.
5、TheTask Force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA), Brignole M, Auricchio A, Baron-Esquivias G, et al.2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy.Rev EspCardiol (Engl Ed). 2014 Jan;67(1):58.
6、Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al; American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines.Circulation. 2013 Oct 15;128(16):e240-327.
7、GRANT, R.P. and H.T. DODGE. Mechanisms of QRS complex prolongationin manleft ventricular conduction disturbances. Am J Med,1956, 20(6): 834-52.
8、Auricchio A1, Fantoni C, Regoli F, et al.Characterization of left ventricular activation in patients with heart failure and left bundle-branch block.Circulation. 2004 Mar 9;109(9):1133-9.
9、Mascioli G, Padeletti L, Sassone B, et al.Electrocardiographic criteria of true left bundle branch block: a simple sign to predict a better clinical and instrumental response to CRT.Pacing ClinElectrophysiol. 2012 Aug;35(8):927-34.
10、Tian Y, Zhang P, Li X, et al.True complete left bundle branch block morphology strongly predicts good response to cardiac resynchronization therapy.Europace.2013 Oct;15(10):1499-506.
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Abstract: In recent years, newly revisedclinical guidelines emphasize patients who have both left bundle branch block and a longer duration of QRS wave is the only good indication for cardiac resynchronization therapy. In fact, we have found that not all the traditionally diagnosed left bundle branch block is real left bundle branch block. According to Strauss’ new diagnostic standard, male patients with real left bundle branch block must have duration of QRS wave no shorter than 140ms, and female patients no shorter than 130ms. Currently, two small-sample studies already indicate that heart failure patients who met the Strauss’ left bundle branch block criteria can benefit more from cardiac resynchronization therapy.
近十年以来，心脏再同步化治疗作为心力衰竭患者的重要非药物治疗手段已经得到广泛应用。无论是世界范围内还是我国，接受心脏再同步化治疗的人数均逐年增长。对符合适应证的心力衰竭患者，心脏再同步化治疗主要通过双心室起搏恢复心室电激动同步性，从而提高心脏泵血功能，已被大量临床试验证实能够有效改善心力衰竭症状，逆转心室重塑，并且显著降低患者的住院率和死亡率。然而，在临床实践中仍有相当大约30%的患者对心脏再同步治疗无应答。以往心脏再同步治疗的适应证标准之一是心电图上QRS波时限＞120ms，而对心室传导阻滞的类型未作具体规定。近年来，大量的研究发现仅仅要求QRS波时限＞120ms是非常不够的，那些非左束支阻滞的心力 衰竭患者难以从心脏再同步化治疗中获益，甚至对于这部分患者心脏再同步化治疗可能有害。
2012年欧洲心力衰竭诊治指南最早强调了左束支阻滞对于心脏再同步化治疗的重要性。该指南对I类适应证确定如下：1、窦性心律、QRS波时限≥120ms且呈左束支阻滞图形、左室射血分数≤35%、预期存活寿命>1年、优化药物治疗后NYHA心功能Ⅲ—Ⅳ级者；2、窦性心律、QRS波时限≥130ms且呈左束支阻滞图形、左室射血分数≤30%、预期存活寿命>1年、优化药物治疗后NYHA心功能Ⅱ级者。之后发布的2013年ESC心脏起搏指南对心脏再同步化治疗的I类适应证确定如下：1、窦性心律、QRS波时限＞150ms且呈左束支阻滞图形、左室射血分数＜35%、NYHA心功能Ⅱ—Ⅳ级的患者（A级证据）；2、窦性心律，QRS波时限120-150 ms且呈左束支阻滞图形、左室射血分数＜35%、NYHA心功能Ⅱ—Ⅳ级的患者（B级证据）。而2013年美国心力衰竭管理指南对心脏再同步化治疗的I类适应证也做了类似的规定。从指南中可以看出，不仅左束支阻滞的存在对于心脏再同步化治疗十分重要，QRS波时限宽度也是筛选治疗对象的重要标准。
事实上，已经发现以往对于左束支阻滞的心电图诊断标准是不准确的。Grant等认为，左束支阻滞的传统心电图诊断标准来源于动物实验模型，用于诊断人类左束支阻滞时只有部分正确。正常QRS波初始30～40ms的小r波代表室间隔由左室面向右室面的激动过程。Grant等认为，左束支阻滞时，室间隔激动由右室面向左室面传播，激动穿越间隔由右室心内膜到左室心内膜至少需要40ms，再额外需要50ms左右激动才能到达左室侧后壁，最后还至少需要50ms以完全激动左室侧后壁，因此总的QRS时限应该≥140ms。而Auricchio等应用接触式和非接触式心内膜标测技术进一步证实传统诊断左束支阻滞的心电图标准存在缺陷。他们对传统标准定义的左束支阻滞患者进行标测后发现，近1/3的左束支阻滞患者右室心内膜和左室心内膜激动起始时间并没有明显的延迟，二者差值＜20ms，而其余68%的患者二者差值＞40ms。由此推断，右室激动跨间隔传导时间＜20ms的左束支阻滞并非真正的左束支阻滞。据估计，近1/3按传统心电图标准诊断的完全性左束支阻滞并非真正的完全性左束支阻滞，而是左室肥厚合并左前分支阻滞。根据以上发现，Strauss提出了左束支阻滞的新诊断标准：QRS波时限≥140ms（男性）或130ms（女性），V1或V2导联呈QS或rS形，V1、V2、V5、V6、Ⅰ和aVL导联中有2 个以上相邻导联的QRS波中部有切迹或粗钝。
理论上讲，只有在那些具有真正左束支阻滞的心力衰竭患者中，左室侧后壁激动的显著延迟才可能是造成心力衰竭发生发展的主要病因之一。也只有在这部分患者中，通过心脏再同步治疗消除左室侧后壁的激动延迟更有希望实现心室机械收缩的再同步，从而减少左室收缩时的室内分流，减少功能性的二尖瓣反流，提高左室泵血功能，最终起到改善心衰症状、逆转左室重构以及降低住院率和死亡率的效果。已经发布的关于心脏再同步化治疗的指南中，左束支阻滞的定义还是根据传统诊断标准，另外将QRS时限的长度作为重要的筛选标准，而事实上，QRS时限≥150ms的左束支阻滞一定是符合Strauss左束支阻滞诊断标准的。也就是说，当前指南优先推荐具有真正左束支阻滞的心力衰竭患者接受心脏再同步化治疗。
如今，已经有发表的小样本研究支持使用Strauss左束支阻滞诊断标准指导心脏再同步化治疗。Mascioli等共入选111例符合传统左束支诊断标准的心力衰竭患者接受心脏再同步化治疗。其中，有61例患者符合Strauss左束支阻滞诊断标准，另外50例患者不符合Strauss诊断标准。术后平均随访816±517天，主要研究终点为全因死亡及心衰住院的事件发生率。结果显示，不符合Strauss诊断标准组的主要终点事件发生率显著高于符合Strauss诊断标准组(38% vs. 16.4%,p=0.016)。在对心脏再同步治疗的有反应率方面，符合Strauss诊断标准组的有反应率也同样高于不符合Strauss诊断标准组(65.6% vs. 30%, p<0.0001)。进一步进行多变量分析显示，只有符合Strauss左束支阻滞诊断标准是心脏再同步化治疗有反应的唯一有效预测因素。国内郭继鸿团队也采用类似方法进行了前瞻性研究，入选符合Strauss左束支阻滞诊断标准的心力衰竭患者22例以及不符合Strauss诊断标准的患者17例，随访6个月后发现,符合Strauss诊断标准组的左室射血分数增加幅度显著高于不符合Strauss诊断标准组(16.0+/-1.6% vs. 8.1%+/-11.2% , p=0.02)，而符合Strauss诊断标准组在NHHA心功能分级上的降低幅度也更大(1.2±0.6 vs. 0.5±0.6, p=0.007)。当然，我们期待进一步有大规模随机对照临床试验对Strauss左束支阻滞诊断标准在心脏再同步化治疗中的应用加以验证。
目前，我国进行心脏再同步治疗的医院逐渐增多，手术例数也逐年增加，由于这一种器械治疗代价高昂，我们更应该严格把握适应证，降低治疗的无反应率，尽可能使接受这一器械治疗的患者群体中的绝大多数能够得到临床获益。而现在，我们应该充分认识到真正的左束支阻滞对于心脏再同步化治疗的重要意义，更好地理解指南的变化，力争给每个患者提供最恰当、有效的治疗。
参考文献
1、Goldenberg I, Moss AJ, Hall WJ, et al; MADIT-CRT Executive Committee.Predictors of response to cardiac resynchronization therapy in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT).Circulation. 2011 Oct 4;124(14):1527-36.
2、Hsu JC, Solomon SD, Bourgoun M, et al; MADIT-CRT Executive Committee.Predictors of super-response to cardiac resynchronization therapy and associated improvement in clinical outcome: the MADIT-CRT (multicenter automatic defibrillator implantation trial with cardiac resynchronization therapy) study.J Am CollCardiol. 2012 Jun 19;59(25):2366-73.
3、Birnie DH1, Ha A, Higginson L, et al.Impact of QRS morphology and duration on outcomes after cardiac resynchronization therapy: Results from the Resynchronization-Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial (RAFT).Circ Heart Fail. 2013 Nov;6(6):1190-8.
4、McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al; ESC Committee for Practice Guidelines.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC.Eur Heart J. 2012 Jul;33(14):1787-847.
5、TheTask Force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA), Brignole M, Auricchio A, Baron-Esquivias G, et al.2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy.Rev EspCardiol (Engl Ed). 2014 Jan;67(1):58.
6、Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al; American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines.Circulation. 2013 Oct 15;128(16):e240-327.
7、GRANT, R.P. and H.T. DODGE. Mechanisms of QRS complex prolongationin manleft ventricular conduction disturbances. Am J Med,1956, 20(6): 834-52.
8、Auricchio A1, Fantoni C, Regoli F, et al.Characterization of left ventricular activation in patients with heart failure and left bundle-branch block.Circulation. 2004 Mar 9;109(9):1133-9.
9、Mascioli G, Padeletti L, Sassone B, et al.Electrocardiographic criteria of true left bundle branch block: a simple sign to predict a better clinical and instrumental response to CRT.Pacing ClinElectrophysiol. 2012 Aug;35(8):927-34.
10、Tian Y, Zhang P, Li X, et al.True complete left bundle branch block morphology strongly predicts good response to cardiac resynchronization therapy.Europace.2013 Oct;15(10):1499-506.