心房颤动血栓栓塞的预防：从最新研究看经皮左心耳封堵术的有效性与安全性
2015-06-08 17:52
心房颤动（房颤）最主要的危害是导致血栓的形成，从而引起栓塞事件尤其是脑栓塞的发生。目前，口服抗凝药物是临床上预防房颤血栓栓塞最主要的治疗方法。然而，传统口服抗凝药须频繁监测国际标准化比值（INR），新型口服抗凝药价格昂贵，且部分患者对抗凝药反应较差或存在抗凝禁忌证，这些原因使得抗凝药在临床中的应用相对不足。近年来，多项临床研究显示经皮左心耳封堵(percutaneous left atrial appendage occlusion，PLAAO)可有效减少心房颤动血栓栓塞的发生率。笔者就目前左心耳封堵技术进展进行综述，从而探讨左心耳封堵术预防房颤血栓栓塞的安全性、有效性。
1 抗凝治疗预防房颤血栓栓塞的现状
在临床实践过程中，临床医生主要根据指南所推荐的是CHADS2和CHA2DS2-VASc评分标准[1,2]，对高危的患者给予口服抗凝药物治疗。华法林和新型口服抗凝药物（IIa因子、Xa因子抑制剂）在减少房颤血栓栓塞事件方面发挥着重要作用。然而，抗凝治疗会增加患者的出血风险，部分房颤患者没有按规范服用或者由于出血等副反应的出现而终止使用抗凝药物。RE-LY试验（Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy）的调查结果显示，10%的房颤病人在抗凝治疗1年时终止了华法林的服用，而这个数字在2年时为17%。同样的，分别有15%和16%的病人在治疗1年和2年时停止了使用110mg的达比加群（150mg的达比加群2年时为21%）[3]；在ARISTOTLE研究(Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation)中，可以看到分别有25%和28%的病人没有坚持服用阿哌沙斑和华法林[4]；相似的结果在ROCKET-AF试验(Rivaroxaban Once daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in AF)中也发生了（分别有24%和22%的病人停止使用利伐沙斑和华法林）[5]。所有终止口服抗凝药的病人改服抗血小板药物或者不进行任何治疗，这使得他们将面临着高血栓栓塞风险。不连续和不恰当的应用华法林或新型口服抗凝药物也会带来严重的副反应。此外，不乏有一些病人存在抗凝禁忌症或对抗凝药物反应较差。这些预示着非药物手段预防房颤病人血栓栓塞非常必要。
2 左心耳封堵预防房颤血栓栓塞
考虑到上述这些原因，外科手术和经导管技术切除或封堵左心耳成为预防房颤病人血栓栓塞的可选方法。然而，目前外科手术切除左心耳的研究样本量较小且缺乏长期的预后评估。因此，外科手术去除左心耳预防卒中仍有较大的争议。
经皮左心耳封堵术是借助导管将器械运送至左心耳的内膜面对左心耳进行封堵，使其闭塞的一种方法。目前，应用于临床的左心耳封堵装置主要有三种：PLAATO、Amplatzer和WATCHMAN，此外还有Wavecrest，但相关的报道极少[6]。这几种装置有一些共同之处，如它们均通过导管穿过房间隔送至左心耳；在植入装置前需要进行左心房和左心耳的评估以排除血栓、确定器械植入位置；术后须要用经食道超声心动图进行心包积液的评估。
2.1 PLAATO系统
PLLAATO是第一个经皮左心耳封堵系统。一项非随机队列研究显示，在CHADS2评分估计存在高卒中风险的房颤患者中，植入该器械可显著降低脑卒中风险40-60%，说明PLATTO系统是安全、有效的[7]。但因商业原因，PLAATO装置现已被终止使用。
2.2 ACP装置
The Amplatzer Cardiac plug (ACP)装置是以自膨胀性镍钛合金为框架的双碟样左心耳封堵器。欧洲的一项试验[8]结果显示，143个房颤患者尝试植入ACP，其中137例（96％）取得了成功。10例病人（7％）发生了严重并发症，包括缺血性脑卒中，植入器械栓塞，大量心包积液。一些小的并发症如少量心包积液（4例）、短暂心肌缺血（2例）、器械脱落至静脉系统（1例）也有发生。同样是来自欧洲的ACP投放市场后患者注册研究（the ACP European post-market registry）[9]显示了相近的器械植入成功率（96.5％）。与之前的数据相比，手术相关的副作用并没有大的差异：3例大量心包积液，3例植入器械栓塞，1例心脏穿孔，1例动静脉瘘；随访7天，又发现3例血栓，1例迟发的植入器械栓塞。而且，植入这种装置的病人需要维持双联抗血小板治疗，先服用1-3个月的氯吡格雷，接着服用至少5个月的阿司匹林。目前比较ACP装置与口服抗凝药（华法林、达比加群）唯一的临床随机试验正在进行中，因此ACP相关的研究数据相对较少。
2.3 WATCHMAN封堵器
WATCHMAN也是以镍钛合金作为自膨胀结构的框架，相较ACP装置，其周围有固定倒钩，心房面由聚四氟乙烯多孔渗透膜覆盖，保证血流可进出左心耳。PROTECT-AF研究（WATCHMAN Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation）是目前唯一已完成的评估左心耳封堵术安全性、有效性的随机对照试验。该研究入选了欧美59个中心的707例非瓣膜病性房颤患者，并将其随机的分配到WATCHMAN组和华法林组（2:1）。这个研究的目的是比较WATCHMAN装置左心耳封堵术与长期口服华法林抗凝的安全性和有效性[10]。年龄≥18岁，CHADS2评分≥1分的阵发性、持续性或持久性非瓣膜性房颤患者被纳入该项研究。排除标准：有华法林禁忌症、合并其他需要长期服用华法林的疾病、左心耳血塞、卵圆孔未闭伴左向右分流、游走性的主动脉瘤及有症状的颈动脉疾病。被分配到干预（WATCHMAN）组的病人在器械植入术后要服用45天的华法林，目的是使植入器械易于内皮化。第45天经食管超声检查证实左心耳完全闭合或器械周围血流较满意（jet宽度<5mm）便可停止使用华法林。华法林停用后，需要每天服用1次75mg氯吡格雷和阿司匹林（81-325mg）直到完成6个月的随访，6个月后单独使用阿司匹林。对照（华法林）组的房颤病人接受华法林治疗，国际标准化比值（INR）控制在2.0-3.0之间。前6个月至少每2周检测INR一次，此后至少每个月检测一次。随访结果显示经皮左心耳封堵（WATCHMAN）组的有效性不劣于华法林组（血栓栓塞相关的有效事件发生率：WATCHMAN组，3.0/100人.年；华法林组，4.9/100人.年），但器械植入组出血等副作用相关的安全事件发生率高于对照组（7.4/100人.年 vs 4.4/100人.年）。此结果表明左心耳封堵术可以作为预防房颤卒中的新策略，也间接说明左心耳在卒中发病中的作用。尽管新型口服抗凝药可能会提高药物治疗的效果，但 在这个试验中，和华法林相比，左心耳封堵术的有效性得到了很好的评价。
PROTECT-AF试验和继续入选的房颤患者注册研究（the Continued Access Protocol Registry，CAP)评估了术者的经验对左心耳封堵术安全性的影响[11]，其终点事件包括：出血、手术相关的事件（心包积液、卒中、器械栓塞）。术后7天内的手术操作和器械相关的不良发生率由之前的7.7%下降到3.7%，严重心包积液发生率由5%下降至2.2%，手术操作相关的脑卒中事件由0.9%下降至0%，说明WATCHMAN封堵器植入相关的并发症随着手术者经验的积累而显著下降。PREVAIL研究（the WATCHMAN LAA Closure Device In Patients with Atrial Fibrillation Versus Long Term Warfarin Therapy）也展示了较好的结果，WATCHMAN装置的植入成功率高达95%，安全事件仅有2.2%[12]。
最近公布的随访长达4年PROTECT-AF结果显示：与对照组相比，WATCHMAN组总的相关风险下降40%（包括卒中、心血管或不明原因的死亡、全身性血栓栓塞），两组的安全事件发生率分别为2.3% 和3.8%。分层分析显示，WATCNMAN组体现了优越性（全因死亡率下降34%，心血管死亡率下降40%）[13]。综合PROTECT-AF研究显示的WATCHMAN装置的有效性和PREVAIL、CAP研究及4年PROTECT-AF随访显示的安全性，我们有理由相信研究深入广泛的WATCHMAN封堵器植入可替代华法林用于非瓣膜性房颤血栓栓塞的预防。
另一方面，许多存在高血栓栓塞风险的房颤病人也同时有很大的使用抗凝药的出血风险。因此，对于有抗凝禁忌症的患者是可以从左心耳封堵术中获益的。一项前瞻性的研究（the “ASA Plavix Registry” (ASAP) study）[14]纳入了150个非瓣膜性房颤患者，这些患者的CHADS2评分≥1 (平均2.8 ± 1.2)且均有华法林使用的禁忌症。植入术后，患者继续服用6个月的氯吡格雷，终生服用阿司匹林，平均随访14.4±8.6个月后发现，4例卒中，5例心包积液（其中2例压塞需要引流），6例器械相关栓塞。观察到的缺血性卒中率为1.7%，与单用华法林相比预期事件发生率下降77%，与阿司匹林合用氯吡格雷相比下降64%。WATCHMAN的植入成功率是142/150 (94.7%)。ASAP试验结果表明，不用华法林过渡的WATCHMAN植入术对口服抗凝药（包括短效抗凝药）禁忌症的房颤病人是安全、有效的。
3 结论
左心耳封堵术可被考虑是一个安全而且有效的方法来代替口服抗凝药，尤其是当有口服抗凝药禁忌症或者是病人有高出血风险时。PROTECT-AF试验已经证实了WATCHMAN不劣于标准口服抗凝治疗。更大规模和更长随访时间的研究试验将有助于强化这个结论。左心耳封堵术与新型口服抗凝药在有效性和安全性方面的比较也需要更多的试验数据来证实。目前欧洲指南推荐对于给有高卒中风险的病人进行恰当的抗凝治疗时，应根据CHA2DS2-VASc评分进行判断卒中风险和根据HAS-BLED评分判断出血风险。有口服抗凝药禁忌症或因严重出血停用抗凝药的房颤病人，既往有胃肠大出血病史或出血性脑卒中但同时存在高血栓栓塞风险及已植入药物洗脱支架需要三联抗血栓治疗的病人可考虑植入这种装置。
4 问题及展望
从目前的研究来看，随着左心耳封堵器械的进步以及术者经验的积累，左心耳封堵术可作为预防房颤栓塞事件的重要方法，有望造福于广大房颤患者，尤其对于服用抗凝药物有禁忌证或出血风险高的患者。尽管如此，目前尚存在这一些问题需要注意并解决：（1）装置的植入必须谨慎，最重要的是要评估通过左心耳封堵手术可在多大程度上预防血栓栓塞，以及哪些病人可从中获益最大；（2）为了更全面的评估左心耳封堵器械的有效性与安全性，左心耳封堵术与新型口服抗凝药或安慰剂比较的试验也需要进行；同时，器械装置也需要不断地发展以使其更安全、顺利地植入到左心耳；（3）尽管器械植入和口服华法林进行比较的试验数据较多且充分，但与存在华法林禁忌或者不能口服华法林的患者相关的研究证据仍然有限，更多高质量、大样本量的研究须要开展；（4）左心耳不仅是一个容量器官，还是一个内分泌器官，左心耳封堵后是否影响左心房结构和电重构及机体体液容量的调节尚不清楚。
5 参考文献
1 Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al. 2011 accf/aha/hrs focused updates incorporated into the acc/aha/esc 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: A report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines developed in partnership with the european society of cardiology and in collaboration with the european heart rhythm association and the heart rhythm society [J]. J Am Coll Cardiol 2011;57:e101.
2 Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the esc guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 esc guidelines for the management of atrial fibrillation--developed with the special contribution of the european heart rhythm association [J]. Europace 2012;14:1385.
3 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation [J]. N Engl J Med 2009;361:1139.
4 Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation [J]. N Engl J Med 2011;365:981.
5 Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation [J]. N Engl J Med 2011;365:883.
6 Cruz-Gonzalez I, Yan BP, Lam YY. Left atrial appendage exclusion: State-of-the-art [J]. Catheter Cardiovasc Interv 2010;75:806.
7 Bayard YL, Omran H, Neuzil P, et al. Plaato (percutaneous left atrial appendage transcatheter occlusion) for prevention of cardioembolic stroke in non-anticoagulation eligible atrial fibrillation patients: Results from the european plaato study [J]. EuroIntervention 2010;6:220.
8 Park JW, Bethencourt A, Sievert H, et al. Left atrial appendage closure with amplatzer cardiac plug in atrial fibrillation: Initial european experience [J]. Catheter Cardiovasc Interv 2011;77:700.
9 Park j, sievert h, omran h, et al.: Tct-112 interim data from amplatzer cardiac plug registry.
Jacc 2011; 58/20/suppl b.
10 Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: A randomised non-inferiority trial [J]. Lancet 2009;374:534.
11 Reddy VY, Holmes D, Doshi SK, et al. Safety of percutaneous left atrial appendage closure: Results from the watchman left atrial appendage system for embolic protection in patients with af (protect af) clinical trial and the continued access registry [J]. Circulation 2011;123:417.
12 Presented by dr. David holmes at acc 2013, san francisco, march 9th, 2013.
13 Reddy v, doshi s, sievert h, et al.: Long term results of protect-af: The mortality effects of
left atrial appendage closure versus warfarin for stroke prophylaxis in af. Heart rhythm society 2013 scientific sessions; may 9, 2013; denver, co.
14 Reddy VY, Mobius-Winkler S, Miller MA, et al. Left atrial appendage closure with the watchman device in patients with a contraindication for oral anticoagulation: The asap study (asa plavix feasibility study with watchman left atrial appendage closure technology) [J]. J Am Coll Cardiol 2013;61:2551.
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1 抗凝治疗预防房颤血栓栓塞的现状
在临床实践过程中，临床医生主要根据指南所推荐的是CHADS2和CHA2DS2-VASc评分标准[1,2]，对高危的患者给予口服抗凝药物治疗。华法林和新型口服抗凝药物（IIa因子、Xa因子抑制剂）在减少房颤血栓栓塞事件方面发挥着重要作用。然而，抗凝治疗会增加患者的出血风险，部分房颤患者没有按规范服用或者由于出血等副反应的出现而终止使用抗凝药物。RE-LY试验（Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy）的调查结果显示，10%的房颤病人在抗凝治疗1年时终止了华法林的服用，而这个数字在2年时为17%。同样的，分别有15%和16%的病人在治疗1年和2年时停止了使用110mg的达比加群（150mg的达比加群2年时为21%）[3]；在ARISTOTLE研究(Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation)中，可以看到分别有25%和28%的病人没有坚持服用阿哌沙斑和华法林[4]；相似的结果在ROCKET-AF试验(Rivaroxaban Once daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in AF)中也发生了（分别有24%和22%的病人停止使用利伐沙斑和华法林）[5]。所有终止口服抗凝药的病人改服抗血小板药物或者不进行任何治疗，这使得他们将面临着高血栓栓塞风险。不连续和不恰当的应用华法林或新型口服抗凝药物也会带来严重的副反应。此外，不乏有一些病人存在抗凝禁忌症或对抗凝药物反应较差。这些预示着非药物手段预防房颤病人血栓栓塞非常必要。
2 左心耳封堵预防房颤血栓栓塞
考虑到上述这些原因，外科手术和经导管技术切除或封堵左心耳成为预防房颤病人血栓栓塞的可选方法。然而，目前外科手术切除左心耳的研究样本量较小且缺乏长期的预后评估。因此，外科手术去除左心耳预防卒中仍有较大的争议。
经皮左心耳封堵术是借助导管将器械运送至左心耳的内膜面对左心耳进行封堵，使其闭塞的一种方法。目前，应用于临床的左心耳封堵装置主要有三种：PLAATO、Amplatzer和WATCHMAN，此外还有Wavecrest，但相关的报道极少[6]。这几种装置有一些共同之处，如它们均通过导管穿过房间隔送至左心耳；在植入装置前需要进行左心房和左心耳的评估以排除血栓、确定器械植入位置；术后须要用经食道超声心动图进行心包积液的评估。
2.1 PLAATO系统
PLLAATO是第一个经皮左心耳封堵系统。一项非随机队列研究显示，在CHADS2评分估计存在高卒中风险的房颤患者中，植入该器械可显著降低脑卒中风险40-60%，说明PLATTO系统是安全、有效的[7]。但因商业原因，PLAATO装置现已被终止使用。
2.2 ACP装置
The Amplatzer Cardiac plug (ACP)装置是以自膨胀性镍钛合金为框架的双碟样左心耳封堵器。欧洲的一项试验[8]结果显示，143个房颤患者尝试植入ACP，其中137例（96％）取得了成功。10例病人（7％）发生了严重并发症，包括缺血性脑卒中，植入器械栓塞，大量心包积液。一些小的并发症如少量心包积液（4例）、短暂心肌缺血（2例）、器械脱落至静脉系统（1例）也有发生。同样是来自欧洲的ACP投放市场后患者注册研究（the ACP European post-market registry）[9]显示了相近的器械植入成功率（96.5％）。与之前的数据相比，手术相关的副作用并没有大的差异：3例大量心包积液，3例植入器械栓塞，1例心脏穿孔，1例动静脉瘘；随访7天，又发现3例血栓，1例迟发的植入器械栓塞。而且，植入这种装置的病人需要维持双联抗血小板治疗，先服用1-3个月的氯吡格雷，接着服用至少5个月的阿司匹林。目前比较ACP装置与口服抗凝药（华法林、达比加群）唯一的临床随机试验正在进行中，因此ACP相关的研究数据相对较少。
2.3 WATCHMAN封堵器
WATCHMAN也是以镍钛合金作为自膨胀结构的框架，相较ACP装置，其周围有固定倒钩，心房面由聚四氟乙烯多孔渗透膜覆盖，保证血流可进出左心耳。PROTECT-AF研究（WATCHMAN Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation）是目前唯一已完成的评估左心耳封堵术安全性、有效性的随机对照试验。该研究入选了欧美59个中心的707例非瓣膜病性房颤患者，并将其随机的分配到WATCHMAN组和华法林组（2:1）。这个研究的目的是比较WATCHMAN装置左心耳封堵术与长期口服华法林抗凝的安全性和有效性[10]。年龄≥18岁，CHADS2评分≥1分的阵发性、持续性或持久性非瓣膜性房颤患者被纳入该项研究。排除标准：有华法林禁忌症、合并其他需要长期服用华法林的疾病、左心耳血塞、卵圆孔未闭伴左向右分流、游走性的主动脉瘤及有症状的颈动脉疾病。被分配到干预（WATCHMAN）组的病人在器械植入术后要服用45天的华法林，目的是使植入器械易于内皮化。第45天经食管超声检查证实左心耳完全闭合或器械周围血流较满意（jet宽度<5mm）便可停止使用华法林。华法林停用后，需要每天服用1次75mg氯吡格雷和阿司匹林（81-325mg）直到完成6个月的随访，6个月后单独使用阿司匹林。对照（华法林）组的房颤病人接受华法林治疗，国际标准化比值（INR）控制在2.0-3.0之间。前6个月至少每2周检测INR一次，此后至少每个月检测一次。随访结果显示经皮左心耳封堵（WATCHMAN）组的有效性不劣于华法林组（血栓栓塞相关的有效事件发生率：WATCHMAN组，3.0/100人.年；华法林组，4.9/100人.年），但器械植入组出血等副作用相关的安全事件发生率高于对照组（7.4/100人.年 vs 4.4/100人.年）。此结果表明左心耳封堵术可以作为预防房颤卒中的新策略，也间接说明左心耳在卒中发病中的作用。尽管新型口服抗凝药可能会提高药物治疗的效果，但 在这个试验中，和华法林相比，左心耳封堵术的有效性得到了很好的评价。
PROTECT-AF试验和继续入选的房颤患者注册研究（the Continued Access Protocol Registry，CAP)评估了术者的经验对左心耳封堵术安全性的影响[11]，其终点事件包括：出血、手术相关的事件（心包积液、卒中、器械栓塞）。术后7天内的手术操作和器械相关的不良发生率由之前的7.7%下降到3.7%，严重心包积液发生率由5%下降至2.2%，手术操作相关的脑卒中事件由0.9%下降至0%，说明WATCHMAN封堵器植入相关的并发症随着手术者经验的积累而显著下降。PREVAIL研究（the WATCHMAN LAA Closure Device In Patients with Atrial Fibrillation Versus Long Term Warfarin Therapy）也展示了较好的结果，WATCHMAN装置的植入成功率高达95%，安全事件仅有2.2%[12]。
最近公布的随访长达4年PROTECT-AF结果显示：与对照组相比，WATCHMAN组总的相关风险下降40%（包括卒中、心血管或不明原因的死亡、全身性血栓栓塞），两组的安全事件发生率分别为2.3% 和3.8%。分层分析显示，WATCNMAN组体现了优越性（全因死亡率下降34%，心血管死亡率下降40%）[13]。综合PROTECT-AF研究显示的WATCHMAN装置的有效性和PREVAIL、CAP研究及4年PROTECT-AF随访显示的安全性，我们有理由相信研究深入广泛的WATCHMAN封堵器植入可替代华法林用于非瓣膜性房颤血栓栓塞的预防。
另一方面，许多存在高血栓栓塞风险的房颤病人也同时有很大的使用抗凝药的出血风险。因此，对于有抗凝禁忌症的患者是可以从左心耳封堵术中获益的。一项前瞻性的研究（the “ASA Plavix Registry” (ASAP) study）[14]纳入了150个非瓣膜性房颤患者，这些患者的CHADS2评分≥1 (平均2.8 ± 1.2)且均有华法林使用的禁忌症。植入术后，患者继续服用6个月的氯吡格雷，终生服用阿司匹林，平均随访14.4±8.6个月后发现，4例卒中，5例心包积液（其中2例压塞需要引流），6例器械相关栓塞。观察到的缺血性卒中率为1.7%，与单用华法林相比预期事件发生率下降77%，与阿司匹林合用氯吡格雷相比下降64%。WATCHMAN的植入成功率是142/150 (94.7%)。ASAP试验结果表明，不用华法林过渡的WATCHMAN植入术对口服抗凝药（包括短效抗凝药）禁忌症的房颤病人是安全、有效的。
3 结论
左心耳封堵术可被考虑是一个安全而且有效的方法来代替口服抗凝药，尤其是当有口服抗凝药禁忌症或者是病人有高出血风险时。PROTECT-AF试验已经证实了WATCHMAN不劣于标准口服抗凝治疗。更大规模和更长随访时间的研究试验将有助于强化这个结论。左心耳封堵术与新型口服抗凝药在有效性和安全性方面的比较也需要更多的试验数据来证实。目前欧洲指南推荐对于给有高卒中风险的病人进行恰当的抗凝治疗时，应根据CHA2DS2-VASc评分进行判断卒中风险和根据HAS-BLED评分判断出血风险。有口服抗凝药禁忌症或因严重出血停用抗凝药的房颤病人，既往有胃肠大出血病史或出血性脑卒中但同时存在高血栓栓塞风险及已植入药物洗脱支架需要三联抗血栓治疗的病人可考虑植入这种装置。
4 问题及展望
从目前的研究来看，随着左心耳封堵器械的进步以及术者经验的积累，左心耳封堵术可作为预防房颤栓塞事件的重要方法，有望造福于广大房颤患者，尤其对于服用抗凝药物有禁忌证或出血风险高的患者。尽管如此，目前尚存在这一些问题需要注意并解决：（1）装置的植入必须谨慎，最重要的是要评估通过左心耳封堵手术可在多大程度上预防血栓栓塞，以及哪些病人可从中获益最大；（2）为了更全面的评估左心耳封堵器械的有效性与安全性，左心耳封堵术与新型口服抗凝药或安慰剂比较的试验也需要进行；同时，器械装置也需要不断地发展以使其更安全、顺利地植入到左心耳；（3）尽管器械植入和口服华法林进行比较的试验数据较多且充分，但与存在华法林禁忌或者不能口服华法林的患者相关的研究证据仍然有限，更多高质量、大样本量的研究须要开展；（4）左心耳不仅是一个容量器官，还是一个内分泌器官，左心耳封堵后是否影响左心房结构和电重构及机体体液容量的调节尚不清楚。
5 参考文献
1 Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al. 2011 accf/aha/hrs focused updates incorporated into the acc/aha/esc 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: A report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines developed in partnership with the european society of cardiology and in collaboration with the european heart rhythm association and the heart rhythm society [J]. J Am Coll Cardiol 2011;57:e101.
2 Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the esc guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 esc guidelines for the management of atrial fibrillation--developed with the special contribution of the european heart rhythm association [J]. Europace 2012;14:1385.
3 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation [J]. N Engl J Med 2009;361:1139.
4 Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation [J]. N Engl J Med 2011;365:981.
5 Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation [J]. N Engl J Med 2011;365:883.
6 Cruz-Gonzalez I, Yan BP, Lam YY. Left atrial appendage exclusion: State-of-the-art [J]. Catheter Cardiovasc Interv 2010;75:806.
7 Bayard YL, Omran H, Neuzil P, et al. Plaato (percutaneous left atrial appendage transcatheter occlusion) for prevention of cardioembolic stroke in non-anticoagulation eligible atrial fibrillation patients: Results from the european plaato study [J]. EuroIntervention 2010;6:220.
8 Park JW, Bethencourt A, Sievert H, et al. Left atrial appendage closure with amplatzer cardiac plug in atrial fibrillation: Initial european experience [J]. Catheter Cardiovasc Interv 2011;77:700.
9 Park j, sievert h, omran h, et al.: Tct-112 interim data from amplatzer cardiac plug registry.
Jacc 2011; 58/20/suppl b.
10 Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: A randomised non-inferiority trial [J]. Lancet 2009;374:534.
11 Reddy VY, Holmes D, Doshi SK, et al. Safety of percutaneous left atrial appendage closure: Results from the watchman left atrial appendage system for embolic protection in patients with af (protect af) clinical trial and the continued access registry [J]. Circulation 2011;123:417.
12 Presented by dr. David holmes at acc 2013, san francisco, march 9th, 2013.
13 Reddy v, doshi s, sievert h, et al.: Long term results of protect-af: The mortality effects of
left atrial appendage closure versus warfarin for stroke prophylaxis in af. Heart rhythm society 2013 scientific sessions; may 9, 2013; denver, co.
14 Reddy VY, Mobius-Winkler S, Miller MA, et al. Left atrial appendage closure with the watchman device in patients with a contraindication for oral anticoagulation: The asap study (asa plavix feasibility study with watchman left atrial appendage closure technology) [J]. J Am Coll Cardiol 2013;61:2551.