1 血脂异常的生物学治疗
他汀类调脂药物因能降低心血管事件，已成为具有里程碑意义的治疗药物。他汀联合胆固醇吸收抑制剂治疗对于降脂达标和减少心血管事件，也展现出光明前景。但他汀类降脂药仍存在不足：①高危患者接受最大剂量他汀治疗后仍存在较高的心血管风险，在PROVE-IT研究中，强化他汀治疗患者仍有较大的心血管残余风险，在2年中发生风险达22.4%；②家族性高胆固醇血症患者LDL-C显著升高， 50%患者服用最大剂量的最强效他汀后LDL-C未达标；③他汀的副作用（如肌痛和横纹肌溶解）使得部分患者不能耐受他汀治疗；④Meta分析显示，强化剂量他汀治疗会增加新发糖尿病的发生率，限制了最大剂量他汀的使用。考虑到心血管病治疗的经济负担及他汀治疗的不足，我们需要进一步探索安全有效地降脂且预防心血管疾病的新型治疗药物[2]。多年来，科学家们就不断尝试过研制针对ApoB100、CETP、Lp(a)、LDL-C等脂代谢分子的生物治疗技术，除PCSK9抗体外，其余尚未见成功的报道[3]。
PCSK9基因是近年发现与血脂代谢密切相关的基因。人群中存在两种突变：功能获得型可导致常染色体显性的家族性高胆固醇血症，与早发心血管病密切相关；功能缺失型可出现低水平的血浆LDL-C和ApoB，与心血管事件减少密切相关。PCSK9主要通过降解LDL-R，升高LDL-C水平，引起高胆固醇血症。人类PCSK9分子成为高胆固醇血症和心血管病防治的重要靶标。针对PCSK9的药物研发如反义寡核苷酸、疫苗等均有报道，其中针对PCSK9分子的单克隆抗体药物在临床试验中显示出强效的降低LDL-C作用。PCSK9单克隆抗体通过结合PCSK9酶，抑制该酶降解LDL-R，发挥降低LDL-C作用。
PCSK9单克隆抗体目前主要包括alirocumab、bococizumab和evolocumab这3种。所有的II期临床试验均发现，PCSK9抗体在单一治疗或联合他汀治疗时均可明显降低LDL-C，其降LDL-C的有效性存在剂量依赖反应，可使家族性高胆固醇血症或非家族性高胆固醇血症患者的LDL-C水平达标，安全性和耐受性良好[2]。PCSK9单克隆抗体同样可大幅降低ApoB及Lp(a)水平，对TG和HDL-C的作用较小。上述3种单克隆抗体的III期临床试验已有24项，已经公布的临床数据如下表1[4-11]。
表1 PCSK9抑制剂部分临床试验的调脂数据
Table 1 Clinical trials
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PCSK9 抑制剂 |
临床试验 |
研究对象 |
研究目标及疗程 |
药物治疗剂量与用法 |
对比后的血脂变化 (LSM%) |
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LDL‑C（%） |
Lp(a) （%） |
ApoB（%） |
HDL-C (%) |
TG（%） |
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Evolocumab |
MENDEL-2 n= 614 |
Framingham风险评分 ≤10%且 LDL-C ≥100 mg/dl |
与依折麦布10mg或安慰剂对比有效性和安全性，疗程12周 |
140mg, Q2W / 420mg, Q4W |
比安慰剂 -56.5% / -57.4% |
比安慰剂 -18.5% / -19.2% |
比安慰剂 -47.1% / -50.9% |
比安慰剂 +5.5% / +8.5% |
比安慰剂 -5.3% / -20.6% |
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比依折麦布 -39.4% / -39.7% |
比依折麦布 -17.2% / -18.4% |
比依折麦布 -33.6%/ -34.6% |
比依折麦布 +4.8%/ +3.8% |
比依折麦布 -7.7% / -11.7% |
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GAUSS-2 n=307 |
他汀不耐受高胆固醇血症患者 |
与依折麦布10mg对比有效性和安全性，疗程12周 |
140mg, Q2W |
-36.9% |
-23.9% |
-32.2% |
+5.2% |
- |
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420mg, Q4W |
-38.7% |
-25.3% |
-35.0% |
+5.7% |
- |
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DESCARTES n=901 |
LDL-C ≥85 mg/dl，已接受大剂量他汀治疗患者 |
与安慰剂对比有效性、安全性和耐受性，疗程52周 |
420mg Q4W |
-57.0% |
-22.4% |
-44.2% |
+5.4% |
-11.5% |
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LAPLACE-2 n=1899 |
原发性或混合型高胆固醇血症患者 |
与不同强度他汀+安慰剂、不同强度他汀+依折麦布对比安全性、耐受性和有效性，疗程12周 |
140mg, Q2W / 420mg, Q4W |
比他汀+安慰剂 -65.7% to -74.9%/ -62.8% to -74.8% |
比他汀+安慰剂 -20.5% to -35.7%/ -21.9% to -32.2% |
比他汀+安慰剂 -50.8% to -59.3%/ 阅读数: 1038 | |||